發(fā)布時(shí)間：2017-12-08 04:01

  本文關(guān)鍵詞：抗心律失常藥物鹽酸索他洛爾合成工藝研究

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【摘要】：鹽酸索他洛爾是一種同時(shí)具有p受體阻滯和鉀通道阻斷特性的抗心律失常藥物,由百時(shí)美施貴寶研發(fā),最早于1974年在英國(guó)獲批上市,1993年獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。對(duì)于無(wú)器質(zhì)性心臟病的房顫,索他洛爾是維持竇性心律的一線藥物。而且,由于其具有受體阻滯功能,尤其適用于合并冠心病的房顫患者,并可有效降低心室率,減輕房顫發(fā)作時(shí)的癥狀。由于其作用機(jī)制明確,半衰期長(zhǎng),生物利用度好,療效穩(wěn)定,不良反應(yīng)少,在臨床中獲得廣泛使用。通過(guò)對(duì)鹽酸索他洛爾合成路線的系統(tǒng)調(diào)查,在參照相關(guān)文獻(xiàn)路線的基礎(chǔ)上,本文設(shè)計(jì)出了一條原料廉價(jià)易得,工藝操作和控制簡(jiǎn)單方便的鹽酸索他洛爾他合成路線。該路線以苯胺為起始物料,經(jīng)過(guò)甲磺酰化反應(yīng),傅克�；磻�(yīng),異丙胺化反應(yīng)及氫化還原反應(yīng)得到鹽酸索他洛爾成品。本文通過(guò)對(duì)各反應(yīng)步驟物料配比、反應(yīng)溫度及時(shí)間的研究,確定了最佳的反應(yīng)條件：N-苯基甲磺酰胺(1-2)合成優(yōu)化后的工藝條件為：n(苯胺)：n(碳酸氫鈉)=1：1.1,水為溶劑,室溫反應(yīng)5h,收率為97%。N-[4-(2-氯乙�；�)苯基]甲磺酰胺(3-1)合成優(yōu)化后的工藝條件為：n(1-2)：n(無(wú)水三氯化鋁)：n(氯乙酰氯)=1：2.1：1.2,二氯甲烷為溶劑,0℃反應(yīng)7h,收率95%。N-{4-[2-(異丙氨基)乙�；鵠苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(1-4)合成優(yōu)化后的工藝條件為：n(3-1)：n(異丙胺)=1：10,以甲醇為溶劑,室溫反應(yīng)5h,收率89%。鹽酸索他洛爾(1)合成優(yōu)化后的工藝條件為：選用7%鈀炭為催化劑,m(催化劑)/m(1-4)=5%,反應(yīng)壓力為0.2 MPa,室溫反應(yīng)4h,收率92.5%。鈀炭連續(xù)套用3次后,補(bǔ)加1%的新鮮7%鈀炭,可以使還原收率達(dá)到92.3%,能夠持續(xù)保持良好的經(jīng)濟(jì)性。通過(guò)優(yōu)化,本工藝總收率達(dá)到75.9%(以苯胺計(jì)),產(chǎn)品化學(xué)純度達(dá)到99.8%,最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)IR、1HNMR、ESI-MS及元素分析進(jìn)行了表征,產(chǎn)品質(zhì)量符合歐美藥典的要求。與文獻(xiàn)相比,該路線合成步驟簡(jiǎn)便,工藝綠色環(huán)保,經(jīng)濟(jì)適用,非常適合于產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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本文編號(hào)：1264928