發(fā)布時(shí)間：2017-07-26 21:29

  本文關(guān)鍵詞：基于整合組學(xué)策略的人類基因組功能元件的識(shí)別與注釋

  更多相關(guān)文章： 隔離子 DNA高敏位點(diǎn) iFORM 聚集區(qū)間 轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

【摘要】：隨著2003年人類基因組計(jì)劃的完成,我們獲得了人類基因組序列這本天書,但依然有許多問(wèn)題沒(méi)有解決。一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題困擾著大家:機(jī)體中復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是如何編碼在一維的基因組上的?識(shí)別基因組上所有的功能元件是理解轉(zhuǎn)錄調(diào)控背后的分子機(jī)制的必要前提,因而解決這個(gè)問(wèn)題的關(guān)鍵是精確識(shí)別與注釋人類基因組上的重要功能元件。然而傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)手段如識(shí)別特殊的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位置(ChIP,染色質(zhì)免疫沉淀)在大量功能元件的識(shí)別與注釋上有諸多限制,如僅適用于與已知的反式作用因子、依賴于分離相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的高質(zhì)量ChIP級(jí)的抗體、價(jià)格昂貴等。近幾年國(guó)際上開展的大型科學(xué)計(jì)劃,包括ENCODE計(jì)劃、modENCODE計(jì)劃、表觀路線圖計(jì)劃等,提供了近700T功能元件識(shí)別與注釋相關(guān)的各組學(xué)公共數(shù)據(jù);加上新一代測(cè)序的蓬勃發(fā)展,結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步,為全面解析人類基因組中的功能元件提供了可能�；谶@些大數(shù)據(jù)資源,作者展開了人類基因組功能元件的識(shí)別和注釋研究。首先,研究從單個(gè)有代表性的功能元件入手。染色質(zhì)上的隔離子是調(diào)控基因表達(dá)水平的DNA功能元件,他有兩種方式來(lái)行使功能:一種是通過(guò)維持異染色質(zhì)邊界來(lái)阻止基因沉默,另一種是阻止增強(qiáng)子和啟動(dòng)子的作用關(guān)系來(lái)阻止基因轉(zhuǎn)錄的激活。CCCTC結(jié)合因子(CTCF)是一個(gè)廣泛表達(dá)的11-鋅指DNA結(jié)合蛋白,是脊椎動(dòng)物中唯一的一個(gè)與隔離子相關(guān)的蛋白。雖然CTCF與眾多調(diào)控功能相關(guān),但他只在人類基因組少量細(xì)胞系中被研究,因此,并不確定所識(shí)別的細(xì)胞特異性差異的CTCF結(jié)合位點(diǎn)是否在功能上有顯著差異。我們識(shí)別了ENCODE計(jì)劃產(chǎn)生的人類基因組38個(gè)細(xì)胞系的CTCF結(jié)合位點(diǎn),并將他們分為細(xì)胞特異的結(jié)合位點(diǎn)和普遍存在的結(jié)合位點(diǎn)。這些細(xì)胞特異的和普遍存在的CTCF結(jié)合位點(diǎn)展示了獨(dú)特的多樣轉(zhuǎn)錄功能和獨(dú)具特色的染色質(zhì)特征。另外,我們確認(rèn)了CTCF行使著隔離子的功能,并且首次發(fā)現(xiàn)CTCF參與DNA的復(fù)制過(guò)程。這些結(jié)果表明我們對(duì)CTCF全面系統(tǒng)的理解邁出了重要的一步。接下來(lái),從整體上研究基因組上的開放區(qū)域DHSs。DHSs是基因組上功能元件的候選區(qū)域,全基因組DHSs圖譜為轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的研究提供了重要線索。我們系統(tǒng)識(shí)別和注釋了人類基因組29個(gè)不同細(xì)胞系中的DHSs,試圖找到DHSs與組蛋白修飾、基因表達(dá)之間的關(guān)系。通過(guò)研究,我們發(fā)現(xiàn)了不同細(xì)胞系中dhss、基因表達(dá)、活性和抑制組蛋白修飾數(shù)量之間的特殊關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)揭示了染色質(zhì)域四個(gè)截然不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài):抑制態(tài)(repressive)、活性態(tài)(active)、原始態(tài)(primed)、二價(jià)態(tài)(bivalent),不同的狀態(tài)對(duì)應(yīng)不一樣的功能。更進(jìn)一步,通過(guò)這些數(shù)據(jù)的整合分析,我們找到了ccctc-結(jié)合因子ctcf。我們的研究結(jié)果揭示了包括dna酶i超敏位點(diǎn)和組蛋白修飾的復(fù)雜調(diào)控過(guò)程,并且表明這些動(dòng)態(tài)元素可能負(fù)責(zé)維持染色體的結(jié)構(gòu)和染色體的完整性。同時(shí),在該研究中,我們基于不同技術(shù)平臺(tái)的多組學(xué)大數(shù)據(jù),運(yùn)用整合組學(xué)方法,提出了對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)理更有意義的見解,這是是多平臺(tái)多組學(xué)大數(shù)據(jù)整合的一個(gè)值得參考的實(shí)例。第三,擴(kuò)展到大量功能元件的識(shí)別。要準(zhǔn)確識(shí)別大量功能元件、獲取眾多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)信息十分困難,傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)手段幾乎不可能完成所有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的定位。幸運(yùn)的是,轉(zhuǎn)錄因子在基因組上的結(jié)合位點(diǎn)具有一定的特異性,可以根據(jù)這一特異性來(lái)識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。transfac、jaspar、trrd、tred、pazar等轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫(kù)提供了大量轉(zhuǎn)錄因子的模體信息,基于這些資源,作者開發(fā)了一套模式序列識(shí)別算法iform,在基因組上的開放區(qū)域(dhss)識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。與國(guó)際上主流的模式序列算法fimo、consensus、homer、rsat、storm相比,iform不但能識(shí)別其他算法找到的可靠區(qū)間,也能識(shí)別其他算法無(wú)法找到的可靠區(qū)間,并且從roc曲線中也能看出,iform明顯優(yōu)于其他算法。iform算法為全面解析人類基因組上的功能元件奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。第四,多細(xì)胞系大量功能元件的整合分析。dna酶i超敏感位點(diǎn)定義了基因組中可訪問(wèn)的染色質(zhì)全景圖,使得多物種基因組中順式調(diào)控元件的識(shí)別有了革命性的進(jìn)展。我們基于iform方法識(shí)別的人類基因組133個(gè)細(xì)胞系和組織的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),運(yùn)用高斯核函數(shù)方法,首次得到了人類基因組上轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)聚集區(qū)間(tfbs-clusteredregions,簡(jiǎn)稱聚集區(qū)間)全面圖譜。我們總共找到了近160萬(wàn)個(gè)聚集區(qū)間,涵蓋了基因組上27.7%的堿基,并且依據(jù)每個(gè)聚集區(qū)間中轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的數(shù)量賦予其轉(zhuǎn)錄因子復(fù)雜度。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)雜度與聚集區(qū)間的基因組位置、細(xì)胞特異性、進(jìn)化保守性、序列特征以及功能作用均顯著相關(guān)。采用encode數(shù)據(jù)對(duì)聚集區(qū)間整合分析發(fā)現(xiàn):轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、轉(zhuǎn)錄活性、組蛋白修飾、dna甲基化以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)均隨著轉(zhuǎn)錄因子復(fù)雜度的改變而有規(guī)律的變化。更進(jìn)一步,我們發(fā)現(xiàn),對(duì)不同終端細(xì)胞系的聚集區(qū)間進(jìn)行聚類,能夠重現(xiàn)細(xì)胞系的譜系進(jìn)化規(guī)律。基于我們的研究結(jié)果,提出了基因組上的不同復(fù)雜度的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型。最后是轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)路研究。轉(zhuǎn)錄因子在基因上游調(diào)控基因表達(dá),基因表達(dá)產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄因子,又可以調(diào)控基因,這就構(gòu)成了轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用iFORM算法,我們得到了133個(gè)細(xì)胞系中542種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)信息,加上GENECODE數(shù)據(jù)提供了542個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)應(yīng)的基因的位置信息,作者分別為133個(gè)細(xì)胞系分別構(gòu)建了轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步,對(duì)不同細(xì)胞系之間網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),不同細(xì)胞系的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)都保持著一致的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模式。并且找出了各譜系代表性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)實(shí)例,其中,POU5F1、SOX2、NANOG構(gòu)成的FFL回路是胚胎干細(xì)胞中所特有的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)實(shí)例。
【關(guān)鍵詞】：隔離子 DNA高敏位點(diǎn) iFORM 聚集區(qū)間 轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q78;Q811.4
【目錄】：

• 縮略詞表7-8
• 中文摘要8-11
• Abstract11-14
• 第一章 前言14-20
• 1.1 論文研究背景14-16
• 1.1.1 研究意義14-15
• 1.1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀15-16
• 1.1.3 課題的獨(dú)創(chuàng)性16
• 1.2 技術(shù)路線16-17
• 1.3 論文組織結(jié)構(gòu)17-20
• 第二章 CTCF的識(shí)別與注釋20-41
• 2.1 研究背景20-21
• 2.2 全基因組識(shí)別CTCF結(jié)合位點(diǎn)21-26
• 2.2.1 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的分類21-22
• 2.2.2 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的飽和性分析22-23
• 2.2.3 CTCF結(jié)合位點(diǎn)與基因密度23
• 2.2.4 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的位置分布23-24
• 2.2.5 CTCF結(jié)合位點(diǎn)呈簇出現(xiàn)24-26
• 2.3 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的進(jìn)化和功能26-29
• 2.3.1 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的保守性分析26
• 2.3.2 CTCF結(jié)合位點(diǎn)GC含量分析26-27
• 2.3.3 CTCF結(jié)合位點(diǎn)與基因表達(dá)的相關(guān)性27
• 2.3.4 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的GO功能富集分析27-28
• 2.3.5 CTCF結(jié)合位點(diǎn)模體分析28-29
• 2.4 CTCF結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)特征29-33
• 2.4.1 CTCF結(jié)合位點(diǎn)周圍核小體信號(hào)29-30
• 2.4.2 CTCF結(jié)合位點(diǎn)周圍的染色質(zhì)開放區(qū)30-31
• 2.4.3 CTCF結(jié)合位點(diǎn)周圍的組蛋白修飾情況31
• 2.4.4 CTCF結(jié)合位點(diǎn)DNA甲基化水平31-32
• 2.4.5 共定位分析32-33
• 2.5 CTCF分割染色質(zhì)域的功能33-35
• 2.5.1 識(shí)別染色質(zhì)域33
• 2.5.2 CTCF在染色質(zhì)邊界富集33-34
• 2.5.3 邊界CTCF是細(xì)胞系特異的34-35
• 2.5.4 染色質(zhì)域在CTCF環(huán)中間35
• 2.6 CTCF在DNA復(fù)制中行使功能35-37
• 2.6.1 識(shí)別復(fù)制時(shí)間域35-36
• 2.6.2 CTCF在復(fù)制域中富集情況36
• 2.6.3 CTCF與復(fù)制時(shí)間的相關(guān)性36-37
• 2.6.4 復(fù)制域中的CTCF結(jié)合位點(diǎn)具有細(xì)胞特異性37
• 2.7 總結(jié)與討論37-41
• 2.7.1 CTCF結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特的分布在人類基因組上37-38
• 2.7.2 CTCF是一個(gè)多能的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子38-39
• 2.7.3 染色質(zhì)特性決定了基因的細(xì)胞特異性表達(dá)39
• 2.7.4 CTCF構(gòu)建染色質(zhì)結(jié)構(gòu)39-40
• 2.7.5 CTCF參與DNA復(fù)制過(guò)程40-41
• 第三章 DHSs的識(shí)別與注釋41-60
• 3.1 研究背景41-42
• 3.2 DHSs的全基因組性質(zhì)42-45
• 3.2.1 DHSs的分類42-43
• 3.2.2 DHSs的基因組覆蓋率43-44
• 3.2.3 DHSs的基因組定位分析44-45
• 3.2.4 DHSs與基因密度、TFBS數(shù)量的關(guān)聯(lián)45
• 3.3 DHSs與組蛋白修飾的全基因組關(guān)聯(lián)分析45-50
• 3.3.1 DHSs周圍組蛋白修飾情況45-48
• 3.3.2 DHSs與組蛋白修飾的相關(guān)性48-50
• 3.4 DHSs與基因表達(dá)的全基因組關(guān)聯(lián)分析50-52
• 3.4.1 DHSs靠近TSS區(qū)50-51
• 3.4.2 DHSs與基因表達(dá)51-52
• 3.5 染色質(zhì)域的四種不同模式52-55
• 3.5.1 DHSs與組蛋白修飾和基因表達(dá)均相關(guān)52-54
• 3.5.2 染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的四種不同功能54-55
• 3.6 基于測(cè)序數(shù)據(jù)整合的TFBS識(shí)別55-57
• 3.7 總結(jié)與討論57-60
• 3.7.1 DHSs的全基因組性質(zhì)57-58
• 3.7.2 DHSs、組蛋白修飾、基因表達(dá)之間的相關(guān)性58-59
• 3.7.3 通過(guò)數(shù)據(jù)整合方法來(lái)識(shí)別功能元件59-60
• 第四章 模式序列識(shí)別算法60-68
• 4.1 研究背景60-62
• 4.1.1 什么是模式序列？60
• 4.1.2 模式序列識(shí)別主流算法60-62
• 4.2 i FORM方法62-64
• 4.2.1 i FORM算法流程63
• 4.2.2 Pvalue合并方法63-64
• 4.2.3 算法的運(yùn)行環(huán)境64
• 4.3 算法評(píng)估64-67
• 4.3.1 能找到新的可靠結(jié)合位點(diǎn)64-65
• 4.3.2 ROC曲線比較65-67
• 4.4 總結(jié)與討論67-68
• 第五章 聚集區(qū)間的整合分析68-89
• 5.1 研究背景68-69
• 5.2 聚集區(qū)間的識(shí)別69-73
• 5.2.1 是否存在聚集區(qū)間？69-70
• 5.2.2 如何識(shí)別聚集區(qū)間？70-71
• 5.2.3 人類基因組上有多少聚集區(qū)間？71-73
• 5.3 聚集區(qū)間的基本特征73-76
• 5.3.1 聚集區(qū)間的分類73
• 5.3.2 不同類別聚集區(qū)間差異顯著73-76
• 5.4 聚集區(qū)間的表觀特征76-82
• 5.4.1 聚集區(qū)間的轉(zhuǎn)錄因子特性76-77
• 5.4.2 RNA聚合酶II在聚集區(qū)間的性質(zhì)77
• 5.4.3 聚集區(qū)間的組蛋白結(jié)合特性77-78
• 5.4.4 聚集區(qū)間的甲基化特性78-79
• 5.4.5 聚集區(qū)間附近的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)79-82
• 5.5 聚集區(qū)間應(yīng)用實(shí)例82-86
• 5.5.1 聚集區(qū)間展現(xiàn)譜系進(jìn)化規(guī)律82-84
• 5.5.2 聚類穩(wěn)健性分析84
• 5.5.3 聚類敏感性分析84-85
• 5.5.4 譜系間進(jìn)化保守性85-86
• 5.6 總結(jié)與討論86-89
• 第六章 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)89-95
• 6.1 識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)89-91
• 6.1.1 TFBS全基因組分布情況89
• 6.1.2 TFBS保守性分析89-90
• 6.1.3 TFBS與染色質(zhì)狀態(tài)90-91
• 6.2 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法91
• 6.3 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析91-94
• 6.3.1 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模式91-92
• 6.3.2 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與進(jìn)化92-93
• 6.3.3 譜系特異的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模式實(shí)例93-94
• 6.4 總結(jié)與討論94-95
• 第七章 全文總結(jié)與展望95-97
• 7.1 全文總結(jié)95-96
• 7.2 研究課題展望96-97
• 參考文獻(xiàn)97-112
• 綜述112-119
• 參考文獻(xiàn)115-119
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷119-120
• 致謝120

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10 侯一平;張思仲;;溫度調(diào)控高效液相色譜探索人類基因組變異的進(jìn)展[A];全國(guó)第六次法醫(yī)學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要集[C];2000年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 記者 李學(xué)梅;人類基因組中國(guó)部分“完成圖”提前兩年繪就[N];北京日?qǐng)?bào);2001年

2 李斌 盧晶 張樂(lè);人類基因組最后完成圖繪制過(guò)半[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2001年

3 記者 張小軍 顏亮 毛磊;人類基因組工作草圖繪制完成[N];新華每日電訊;2000年

4 大 可;人類基因組“差異圖”標(biāo)出致病基因差異[N];大眾科技報(bào);2005年

5 本報(bào)記者／王玲;演繹人類基因組的動(dòng)人故事[N];經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào);2004年

6 ;“人類基因組”將闊步向前[N];上�？萍紙�(bào);2003年

7 記者 李斌;為參與人類基因組的我國(guó)科學(xué)家鼓掌[N];新華每日電訊;2000年

8 記者 李斌;別玷污了人類基因組[N];新華每日電訊;2000年

9 記者 吳偉農(nóng);遺傳信息公司首席科學(xué)官當(dāng)選[N];新華每日電訊;2000年

10 記者 李斌;人類基因組“中國(guó)卷”率先繪制完成[N];新華每日電訊;2001年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 陳河兵;基于整合組學(xué)策略的人類基因組功能元件的識(shí)別與注釋[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

2 汪旭;葉酸及其部分代謝因素對(duì)人類基因組穩(wěn)定性的作用機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

3 呂軍;人類基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)模體距離保守性的研究與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的預(yù)測(cè)[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2008年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 李秋平;人類基因組堿基組成的統(tǒng)計(jì)研究[D];蘭州大學(xué);2008年

2 張?bào)K;人類基因組結(jié)構(gòu)注釋數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建及數(shù)據(jù)可視化展示[D];華中科技大學(xué);2007年

3 金能智;人類基因組中若干序列的統(tǒng)計(jì)分析[D];蘭州大學(xué);2008年

4 宋玉梅;人類基因組編碼蛋白基因的進(jìn)化速率的研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2010年

5 杜志敏;雙窗口模型結(jié)合小波多尺度分析識(shí)別人類基因組Isochore的邊界[D];河北工業(yè)大學(xué);2007年

6 張鵬飛;人類基因組中選擇性剪接位點(diǎn)的預(yù)測(cè)及序列特征分析[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2010年

7 楊泉?jiǎng)?腦表達(dá)的X連鎖基因的克隆、染色體定位和初步功能研究[D];浙江大學(xué);2001年

8 王琦;基于DrSNP的SNP篩選策略的探索和實(shí)現(xiàn)[D];東南大學(xué);2005年

9 柳曉龍;基于單核苷酸變異的等位基因選擇性剪切模型研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2013年

本文編號(hào)：578453