本文關(guān)鍵詞：細菌系統(tǒng)發(fā)育分析新方法及其應用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：細菌,作為微生物的主要類群之一,與人類社會存在著十分密切的關(guān)系。其中比較受大家關(guān)注的是致病菌對人類健康和生命安全的威脅:隨著人類生活范圍的拓展,許多以前未知的細菌被發(fā)現(xiàn),成為致病菌的一員;同時,隨著環(huán)境的變化,已知的致病菌為適應環(huán)境而發(fā)生變化,產(chǎn)生新的表型。因此,面對致病菌日益嚴重的威脅,我們有必要開展細菌進化研究,去探究新致病菌或致病菌新表型的產(chǎn)生機制,從而為病原菌的防控以及治療提供理論基礎(chǔ)。另外,細菌在自然環(huán)境中幾乎無處不在,目前科學家發(fā)現(xiàn)并命名的細菌種類(9000多種)只占整體的一小部分,據(jù)估計地球上分布的細菌種類在100萬到10億之間。對于細菌多樣性問題,我們有必要研究它的遺傳基礎(chǔ)和進化機制,進而為深入探究生命起源以及進化規(guī)律打下基礎(chǔ)。由于基因組攜帶著物種所有的遺傳信息,基于基因組數(shù)據(jù)開展進化研究將更能真實的還原物種的進化過程,而目前測序技術(shù)的發(fā)展和普及為我們提供了豐富的細菌基因組數(shù)據(jù),因此我們可以基于基因組數(shù)據(jù)開展細菌基因組進化研究,這對深入了解細菌的遺傳和功能特性,以及進化機制有著重要的促進作用。細菌基因組進化研究主要分為兩方面的內(nèi)容:系統(tǒng)發(fā)育學分析,即通過系統(tǒng)發(fā)育學方法闡述細菌間的親緣關(guān)系,這在細菌分類、鑒定以及其它多樣性分析領(lǐng)域都發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用;細菌基因組動力學研究,主要是探究細菌基因組進化過程中的各種進化事件,比如基因獲得、基因丟失、重組、位點突變、基因水平轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)座等,通過明確這些進化事件來還原細菌基因組的動態(tài)進化過程。因此,我將基于這兩方面內(nèi)容開展我的博士研究工作。首先,我們開展系統(tǒng)發(fā)育分析方法的研究。目前系統(tǒng)發(fā)育分析方法可以簡單概括為3類:基于直系同源序列分歧度的系統(tǒng)發(fā)育分析方法,基于基因組特定序列特征分布模式的系統(tǒng)發(fā)育分析方法,基于信息論方法的系統(tǒng)發(fā)育分析方法。這些方法都有著一定的適用范圍,而且本身也存在著一些缺陷,如此引發(fā)了一系列問題。比如,不同系統(tǒng)發(fā)育學方法在針對同一研究對象時可能得出不同的結(jié)論,這種不一致性阻礙了我們對其進化關(guān)系的認識。這些問題的一個重要原因是:雖然這些方法的目標都是為了獲得一個最能反映物種真實進化歷史的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,但由于使用不同層次的基因組信息來闡述進化事件,因而反映的進化信息也是片面的,進而導致上述方法的各種局限性。在本研究中,我們在已有的認識上提出一種新的序列特征——同源子序列,并定義一種新的亞基因水平的進化單位——同源子序列家族,通過比較不同菌株間同源子序列家族的分布差異來計算菌株間的進化距離,進而推斷菌株間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。這種新的系統(tǒng)發(fā)育分析方法被用于重新闡述大腸桿菌和志賀桿菌的進化關(guān)系,發(fā)現(xiàn)志賀桿菌具有獨立起源,且早于大腸桿菌,之后通過趨同進化的方式,使得這兩種細菌在基因組水平和表型水平存在著多種共性,該結(jié)果表明這種系統(tǒng)發(fā)育分析方法具有較高的可靠性和準確性。另外,該方法可以用于開展微生物分類學研究,研究結(jié)果表明在所構(gòu)建的生命之樹上,分支的拓撲結(jié)構(gòu)與分類單元存在著明確的一致性。因此,該方法將為微生物分類研究提供了新的策略和手段。其次,我選取了三種重要致病菌作為研究對象,并通過基因組測序以及已有的公共數(shù)據(jù)開展基因組動力學研究,通過重構(gòu)細菌基因組的動態(tài)進化過程,并將這些遺傳變化與表型差異進行關(guān)聯(lián)(如毒力增強),來加深對細菌特性以及進化機制的理解,具體的內(nèi)容如下。布魯氏菌104M疫苗株的比較基因組學分析:布魯氏菌是一種胞內(nèi)寄生菌,可以引起牛、羊、豬等家畜以及人的布魯氏菌病,對經(jīng)濟和公共安全是一個重大威脅。目前布魯氏菌病的防控主要是通過接種疫苗,而事實證明活體疫苗對控制動物感染有著明顯的效果。但目前有關(guān)活體疫苗的減毒機制不是很清楚。牛種布魯氏菌104M是一個疫苗株,主要用于國內(nèi)牛種布魯氏菌病的防控。我們通過對牛種布魯氏菌疫苗株104M進行基因組測序,獲得該疫苗株的全基因組序列;然后開展104M基因組的比較基因組學分析,發(fā)現(xiàn)了一組可能與104M毒力衰減相關(guān)的基因,這些基因發(fā)生丟失或者突變可能導致104M的毒力減弱;這些基因也為進一步的布魯氏菌疫苗株減毒機制研究提供了潛在的靶標。奈瑟氏菌的適應性進化分析:奈瑟氏菌是一種定植于動物黏膜表面的革蘭氏陰性菌。在已知的14個奈瑟氏種中,僅有兩個種,即腦膜炎奈瑟氏菌和淋病奈瑟氏菌,是致病菌,其它均為非致病菌。到目前為止,有許多關(guān)于這兩種致病菌的比較基因組學研究,并發(fā)現(xiàn)重組在奈瑟氏菌的適應性進化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。但是,很少有研究關(guān)注過正選擇對奈瑟氏菌進化的影響。我們通過探究攜帶有重組信號和正選擇信號的基因來闡述這兩種進化機制在奈瑟氏菌適應性進化過程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)奈瑟氏菌經(jīng)歷過高頻率的重組事件,而且涉及重組的基因沒有功能偏性;而攜帶有正選擇信號的基因,其功能與重組以及離子代謝相關(guān),是奈瑟氏菌為適應變化而做出的改變。嗜麥芽菌全基因組動力學分析:嗜麥芽菌是一種重要的臨床病原體,在全世界范圍內(nèi)流行;另外,嗜麥芽菌也廣泛存在于自然環(huán)境中。一系列分子分型結(jié)果表明嗜麥芽菌具有非常高的遺傳多樣性,但導致其遺傳多樣性的遺傳機制目前不是很清楚。我們使用目前所有的公共的嗜麥芽菌基因組數(shù)據(jù),在基因組水平重新闡述嗜麥芽菌的遺傳多樣性以及探究導致這種多樣性的遺傳機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)重組對嗜麥芽菌遺傳多樣性的貢獻最多,基因獲得和基因丟失次之,正選擇貢獻最少�；谶@個角度,我們可以得到嗜麥芽菌種進化過程的一個全視角,對深入理解嗜麥芽菌的基因組動力學有著很好的促進作用。
【關(guān)鍵詞】：細菌 進化 基因組動力學 系統(tǒng)發(fā)育
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q93
【目錄】：

• 英文縮寫詞匯表7-8
• 菌屬中英文對照表8-9
• 摘要9-12
• Abstract12-15
• 第一章 前言15-22
• 1 細菌基因組進化研究的意義15-17
• 2 細菌基因組進化研究現(xiàn)狀17-20
• 2.1 系統(tǒng)發(fā)育分析17-18
• 2.2 基因組動力學18-20
• 3 論文的研究內(nèi)容和創(chuàng)新點20-22
• 3.1 論文研究內(nèi)容20-21
• 3.2 論文創(chuàng)新點21-22
• 第二章 基于同源子序列的細菌基因組進化研究22-58
• 1 一種基于同源子序列的系統(tǒng)發(fā)育分析方法22-35
• 1.1 概述22-24
• 1.2 同源子序列的定義24
• 1.3 同源子序列家族的構(gòu)建24-26
• 1.4 材料和方法26-27
• 1.4.1 數(shù)據(jù)集26
• 1.4.2 系統(tǒng)發(fā)育分析26
• 1.4.3 bootstrap值計算26-27
• 1.5 結(jié)果27-34
• 1.5.1 HSF的基本信息27-28
• 1.5.2 基于同源子序列的遠源物種系統(tǒng)發(fā)育分析28-33
• 1.5.3 基于同源子序列的近源物種系統(tǒng)發(fā)育分析33-34
• 1.6 討論和結(jié)論34-35
• 2 基于同源子序列的大腸桿菌和志賀桿菌基因組進化研究35-49
• 2.1 概述35-36
• 2.2 材料和方法36-39
• 2.2.1 數(shù)據(jù)集36-38
• 2.2.2 HSF的獲取38
• 2.2.3 基于HSF的系統(tǒng)發(fā)育分析38-39
• 2.2.4 bootstrap值的計算39
• 2.3 結(jié)果39-48
• 2.3.1 HSF的分布情況39-41
• 2.3.2 基于HSF的基因組進化分析41-43
• 2.3.3 兩種進化模式43-46
• 2.3.4 系統(tǒng)分群的特異HSF以及特征基因46-48
• 2.4 討論和結(jié)論48-49
• 3 基于同源子序列的基因融合/裂解進化事件研究49-58
• 3.1 概述49-50
• 3.2 材料和方法50
• 3.3 結(jié)果50-57
• 3.4 討論和結(jié)論57-58
• 第三章 三種重要病原菌基因組動力學研究58-91
• 1 牛布魯氏菌疫苗株 104M的比較基因組學分析58-69
• 1.1 概述58
• 1.2 材料和方法58-60
• 1.2.1 樣本提取和鑒定58-59
• 1.2.2 基因組測序、拼接和注釋59-60
• 1.2.3 比較基因組學分析60
• 1.3 結(jié)果60-68
• 1.3.1 基因組特征60-63
• 1.3.2 減毒株與毒株間的基因組差異63
• 1.3.3 與毒力相關(guān)的基因丟失63-65
• 1.3.4 牛種布魯氏菌 104M和S19間存在不同的減毒機制65-66
• 1.3.5 與毒力相關(guān)的基因突變66-68
• 1.4 討論68-69
• 2 奈瑟氏菌的適應性進化分析69-77
• 2.1 概述69-70
• 2.2 材料和方法70-71
• 2.2.1 數(shù)據(jù)準備70
• 2.2.2 序列特征計算70
• 2.2.3 重組探測70-71
• 2.2.4 正選擇探測71
• 2.2.5 統(tǒng)計檢驗71
• 2.3 結(jié)果71-77
• 2.3.1 直系同源基因71-74
• 2.3.2 重組探測74-75
• 2.3.3 正選擇探測75-77
• 2.4 討論77
• 3 嗜麥芽菌的全基因組動力學分析77-91
• 3.1 概述77-78
• 3.2 材料和方法78-80
• 3.2.1 基因組數(shù)據(jù)以及序列比對78-79
• 3.2.2 構(gòu)建同源基因家族79
• 3.2.3 系統(tǒng)發(fā)育分析79
• 3.2.4 祖先基因組重構(gòu)79-80
• 3.2.5 重組探測80
• 3.2.6 選擇探測80
• 3.2.7 統(tǒng)計分析80
• 3.3 結(jié)果80-87
• 3.3.1 嗜麥芽菌基因組的基本特征80
• 3.3.2 嗜麥芽菌種具有明顯的開放基因組80-82
• 3.3.3 嗜麥芽菌基因組功能多樣性分析82-83
• 3.3.4 嗜麥芽菌的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系83-84
• 3.3.5 嗜麥芽菌進化過程中的基因流動分析84-85
• 3.3.6 嗜麥芽菌基因組重組分析85-86
• 3.3.7 嗜麥芽菌基因組正選擇分析86-87
• 3.4 討論87-91
• 第四章 總結(jié)91-92
• 參考文獻92-106
• 附錄106-111
• 附錄一176種生物的基本信息106-111
• 綜述111-120
• 參考文獻117-120
• 致謝120-121
• 個人簡歷121-

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3 韓如e，

本文編號：376008