本文關(guān)鍵詞：定量蛋白質(zhì)組算法研究與應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：自Marc Wilkins于1994年提出首次“proteome”(蛋白質(zhì)組)以來,蛋白質(zhì)組學(xué)作為繼基因組學(xué)之后的一個(gè)研究熱點(diǎn)領(lǐng)域,已經(jīng)走過了二十個(gè)年頭。期間,隨著質(zhì)譜儀器的不斷更新,以及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷完善,蛋白質(zhì)組學(xué)呈現(xiàn)出高速發(fā)展的趨勢。質(zhì)譜技術(shù)憑借其高通量、高靈敏性等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)成為了蛋白質(zhì)組研究的主流技術(shù)。質(zhì)譜數(shù)據(jù)解析也成為蛋白質(zhì)組信息學(xué)的主要研究內(nèi)容之一。然而,早期的質(zhì)譜儀器精度較低,數(shù)據(jù)往往包含較多的噪聲,譜圖質(zhì)量較差。因此研究人員首先要解決定性鑒定的相關(guān)問題,比如如何找到譜圖對應(yīng)的肽段序列、鑒定結(jié)果中的假陽性如何過濾即質(zhì)量控制等多方面的問題。值得欣慰的是,經(jīng)過多年來科研人員的共同努力,一方面質(zhì)譜儀器的精度和分辨率得到了大幅度提升,質(zhì)譜數(shù)據(jù)質(zhì)量越來越高;另一方面,相應(yīng)的分析方法和工具也日趨完善,這些基本的鑒定問題已經(jīng)得到了較好的解決。近年來,蛋白質(zhì)組學(xué)的研究重點(diǎn)已經(jīng)逐漸從之前的定性研究轉(zhuǎn)移到了定量研究。定量蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)成為組學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一,它既包含了相同蛋白質(zhì)在不同狀態(tài)中的豐度變化研究,又包含了不同蛋白質(zhì)在同一狀態(tài)中的絕對定量研究。它的發(fā)展對蛋白質(zhì)相互作用、疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物以及蛋白質(zhì)豐度規(guī)律變化等多方面的研究都具有重大意義。目前,定量蛋白質(zhì)組按照是否研究蛋白質(zhì)的絕對豐度,又可以分為相對定量與絕對定量兩類。在相對定量研究中,按照是否需要穩(wěn)定同位素標(biāo)記又可以分為有標(biāo)定量與無標(biāo)定量。針對不同的類別,眾多的實(shí)驗(yàn)策略應(yīng)運(yùn)而生,但是相應(yīng)的計(jì)算方法研究卻稍顯滯后。一方面,質(zhì)譜數(shù)據(jù)規(guī)模增長迅速,數(shù)據(jù)復(fù)雜度不斷增加,對定量分析方法的準(zhǔn)確性、靈敏性以及分析效率的要求越來越高;另一方面,質(zhì)譜數(shù)據(jù)的精度也在逐漸提高,如何有效結(jié)合定量實(shí)驗(yàn)策略,充分挖掘高精度質(zhì)譜數(shù)據(jù)中的定量信息,這將是一個(gè)挑戰(zhàn)。針對上述問題,本研究主要關(guān)注于定量蛋白質(zhì)組學(xué)的定量算法研究以及定量軟件和工具的研發(fā)與應(yīng)用,為后續(xù)定量蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展提供方法學(xué)支撐。本文具體研究內(nèi)容包括以下四個(gè)方面:(1)考慮了定量可靠性的蛋白質(zhì)相對定量算法研究。在譜圖層面,我們提出了動(dòng)態(tài)選峰誤差算法,提高了定量結(jié)果的靈敏性。在肽段層面,我們首次提出了定量可靠性的概念,定義了三種定量可靠性過濾指標(biāo)以及兩種定量可靠性打分。定量可靠性過濾指標(biāo)能夠減少肽段定量結(jié)果中的假陽性,保證了結(jié)果的準(zhǔn)確性。定量可靠性打分則可以為后續(xù)分析提供定量可靠性判別依據(jù)。在蛋白質(zhì)層面,我們實(shí)現(xiàn)了三種孤點(diǎn)肽段排除算法,有效提升了蛋白質(zhì)定量的準(zhǔn)確性。最后,采用上述定量算法,我們針對穩(wěn)定同位素標(biāo)記的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)并開發(fā)了自動(dòng)化有標(biāo)定量工具SILVER,并在一組大規(guī)模復(fù)雜數(shù)據(jù)集以及兩組不同標(biāo)記比例的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證了SILVER的準(zhǔn)確性、靈敏性和高效性。(2)基于肽段定量效率指標(biāo)的蛋白質(zhì)絕對定量算法研究。首先,我們第一次提出并定義了肽段定量效率指標(biāo),即一個(gè)肽段能被質(zhì)譜檢測并定量的效率,用以表征肽段實(shí)際豐度值與肽段質(zhì)譜信號強(qiáng)度之間的關(guān)系。然后,我們收集和整理了587種肽段各方面的性質(zhì)特征,采用半監(jiān)督式學(xué)習(xí)的計(jì)算模型,構(gòu)建了樣本特異性的肽段定量效率指標(biāo)。最后,我們將肽段定量效率指標(biāo)用于蛋白質(zhì)絕對定量中,并在三組不同復(fù)雜度的數(shù)據(jù)集上和幾種常用絕對定量方法進(jìn)行了比較,結(jié)果表明基于肽段定量效率的絕對定量算法能夠顯著降低一個(gè)蛋白質(zhì)對應(yīng)不同肽段的定量偏差以及重復(fù)實(shí)驗(yàn)中定量值的波動(dòng),在肽段和蛋白質(zhì)層面都具有更好的定量準(zhǔn)確性和定量可重復(fù)性,在高復(fù)雜度的樣本中效果更加明顯。(3)綜合性、并行化定量軟件包PANDA的設(shè)計(jì)與開發(fā)。在蛋白質(zhì)定量算法研究的基礎(chǔ)上,我們設(shè)計(jì)并開發(fā)了包含各類常用定量方法的綜合性、并行化定量軟件包PANDA。其中,我們構(gòu)建了譜圖、肽段和蛋白質(zhì)三個(gè)層面的底層定量算法庫,囊括了無標(biāo)定量、母離子標(biāo)記定量、子離子標(biāo)記定量以及絕對定量的分析流程。同時(shí),我們設(shè)計(jì)了多核多線程的并行化架構(gòu),實(shí)現(xiàn)了多種定量算法的并行化和優(yōu)化,能夠完成多個(gè)餾分之間以及單個(gè)餾分內(nèi)部的多重并行化計(jì)算,極大地提高了計(jì)算效率。除此之外,PANDA還具有結(jié)果展示與統(tǒng)計(jì)分析功能,能夠進(jìn)行定量結(jié)果的列表展示與各種圖形展示。最后,PANDA包含了差異蛋白質(zhì)篩選的基本流程,具有缺失值插補(bǔ)、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)以及層次聚類、主成分分析等多種功能。(4)建立大規(guī)模蛋白質(zhì)組定量數(shù)據(jù)分析流程并在實(shí)際分析中應(yīng)用。近年來,中國人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃以及中國人類染色體蛋白質(zhì)組計(jì)劃陸續(xù)啟動(dòng),產(chǎn)出了大量來自于不同實(shí)驗(yàn)室和不同質(zhì)譜平臺的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。為了統(tǒng)一分析、整合這些不同來源的質(zhì)譜數(shù)據(jù),我們在前期定量方法研究和工具開發(fā)的基礎(chǔ)上,建立了針對大規(guī)模蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的定量分析與歸一化流程,克服了不同實(shí)驗(yàn)操作、不同質(zhì)譜儀器的差別,連續(xù)兩年完成了中國人類染色體蛋白質(zhì)組計(jì)劃中全部實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)出的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)定量分析任務(wù),提供了準(zhǔn)確的定量結(jié)果,為后續(xù)分析奠定了基礎(chǔ)。綜上所述,本研究緊密結(jié)合最新的定量蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)和儀器的發(fā)展,著眼于質(zhì)譜數(shù)據(jù)中定量信息的深度解析和挖掘,重點(diǎn)研究了定量算法,并針對不同的定量實(shí)驗(yàn)策略設(shè)計(jì)、開發(fā)了相應(yīng)的定量軟件和工具。這些研究成果能夠直接應(yīng)用于蛋白質(zhì)組學(xué)的定量研究中,目前已經(jīng)在中國人類染色體蛋白質(zhì)組計(jì)劃等多批大規(guī)模數(shù)據(jù)的定量分析中得到了應(yīng)用,為定量蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展提供了有力的技術(shù)支撐。
【關(guān)鍵詞】：蛋白質(zhì)組學(xué) 生物信息學(xué) 質(zhì)譜 定量算法
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：Q51;Q811.4
【目錄】：

• 縮略詞表6-7
• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 前言12-17
• 1. 研究背景12-13
• 2. 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、存在問題及發(fā)展趨勢13-14
• 3. 研究目的和意義14-15
• 4. 論文的研究內(nèi)容和創(chuàng)新性15-17
• 4.1. 研究內(nèi)容和方法15-16
• 4.2. 研究創(chuàng)新性16-17
• 第二章 包含定量可靠性的蛋白質(zhì)相對定量方法研究17-33
• 1. 概述17-18
• 2. 材料和方法18-19
• 2.1. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集18
• 2.2. 數(shù)據(jù)搜庫與質(zhì)量控制18-19
• 2.3. Max Quant和Proteome Discoverer的定量分析19
• 3. 包含定量可靠性的蛋白質(zhì)相對定量算法流程19-26
• 3.1. 動(dòng)態(tài)選峰誤差算法20-21
• 3.2. 同位素峰簇匹配模型21-22
• 3.3. 肽段XIC構(gòu)建時(shí)的過濾指標(biāo)22-23
• 3.4. 肽段定量可靠性打分23-25
• 3.5. 肽段和蛋白質(zhì)定量時(shí)的孤點(diǎn)排除方法25
• 3.6. 蛋白質(zhì)定量算法25-26
• 4. 結(jié)果與討論26-31
• 4.1. 動(dòng)態(tài)選峰誤差算法效果評估26-27
• 4.2. 定量準(zhǔn)確性比較27-30
• 4.3. 運(yùn)行時(shí)間比較30-31
• 4.4. 結(jié)果展示與分析31
• 5. 本章小結(jié)31-33
• 第三章 基于肽段定量效率指標(biāo)的蛋白質(zhì)絕對定量方法研究33-48
• 1. 概述33-34
• 2. 材料和方法34-40
• 2.1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)34
• 2.2. 細(xì)胞裂解和蛋白酶解34-35
• 2.3. 質(zhì)譜分析35
• 2.4. Max Quant的定性和定量參數(shù)設(shè)置35-36
• 2.5. 肽段定量效率指標(biāo)Qscore構(gòu)建36-37
• 2.6. 肽段可檢測性指標(biāo)Dscore構(gòu)建37-39
• 2.7. 蛋白質(zhì)絕對豐度模型評估39-40
• 3. 結(jié)果與討論40-47
• 3.1. 肽段定量效率指標(biāo)Qscore的回歸效果評估40
• 3.2. 肽段可檢測性Dscore的分類效果評估40-41
• 3.3. 定量準(zhǔn)確性比較41-45
• 3.4. 定量可重復(fù)性比較45-47
• 4. 本章小結(jié)47-48
• 第四章 新型綜合性并行化定量軟件包PANDA的研發(fā)48-62
• 1. 概述48
• 2. 材料和方法48-49
• 2.1. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集48-49
• 2.2. 數(shù)據(jù)搜庫與質(zhì)控49
• 3. PANDA的定量算法流程與設(shè)計(jì)框架49-54
• 3.1. PANDA的無標(biāo)定量算法流程50-51
• 3.2. PANDA的母離子標(biāo)記定量算法流程51
• 3.3. PANDA的子離子標(biāo)記定量算法流程51-52
• 3.4. 并行化設(shè)計(jì)與架構(gòu)52-53
• 3.5. 交叉搜索算法的并行化53-54
• 4. PANDA的結(jié)果展示與分析模塊設(shè)計(jì)與開發(fā)54-59
• 4.1. 差異蛋白質(zhì)篩選流程55-56
• 4.2. 定量結(jié)果的列表展示56-57
• 4.3. 定量結(jié)果的可視化57-59
• 5. 結(jié)果與討論59-60
• 6. 本章小結(jié)60-62
• 第五章 蛋白質(zhì)定量方法在大規(guī)模數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用62-75
• 1. 概述62-63
• 2. 材料和方法63-65
• 2.1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)63-64
• 2.2. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集64
• 2.3. 蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)鑒定與質(zhì)量控制64
• 2.4. 大規(guī)模蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)定量分析流程64-65
• 3. 結(jié)果與討論65-73
• 3.1. 蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)定量概況65-68
• 3.2. 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析68-70
• 3.3. 蛋白質(zhì)豐度與功能的關(guān)系70-72
• 3.4. 多組學(xué)定量數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)范圍72-73
• 4. 本章小結(jié)73-75
• 第六章 總結(jié)與展望75-77
• 參考文獻(xiàn)77-83
• 附錄83-88
• 綜述88-109
• 參考文獻(xiàn)102-109
• 代表性論著109-110
• 致謝110-112
• 個(gè)人簡歷112-11

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