【摘要】：近十年來,高通量測(cè)序技術(shù)迅猛發(fā)展,個(gè)人基因組測(cè)序已經(jīng)在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、臨床診療、健康管理、新藥研發(fā)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,極大地推動(dòng)了相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。由于個(gè)人基因組測(cè)序數(shù)據(jù)具有碎片化、規(guī)模巨大、高度復(fù)雜等特點(diǎn),對(duì)其分析面臨巨大的挑戰(zhàn)�；蚪M變異是指不同個(gè)體的DNA序列之間的差異,基因組變異決定不同個(gè)體之間表型的差異以及多種疾病。從個(gè)人基因組測(cè)序數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確地檢測(cè)各種不同類型的基因組變異對(duì)于個(gè)人基因組測(cè)序在不同領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用具有重要的意義。基于高通量測(cè)序數(shù)據(jù)的基因組變異檢測(cè)問題已成為計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題。圍繞針對(duì)不同類型基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的基因組變異檢測(cè)問題,雖然新的算法、軟件與工具層出不窮,但現(xiàn)有的基因組變異檢測(cè)方法仍存在準(zhǔn)確率較低的問題,大大限制了個(gè)人基因組測(cè)序在不同領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。本文擬重點(diǎn)面向腫瘤—正常配對(duì)樣本基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和家系基因組測(cè)序數(shù)據(jù),針對(duì)幾種難于檢測(cè)的基因組變異,研究相應(yīng)的檢測(cè)方法,提高檢測(cè)準(zhǔn)確率。本文的主要內(nèi)容如下:(1)針對(duì)現(xiàn)有的基于reads深度信息的拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法對(duì)reads深度分布無法準(zhǔn)確建模的問題,研究基于負(fù)二項(xiàng)回歸的reads深度概率模型,有效處理reads深度分布的過離散問題,同時(shí)準(zhǔn)確體現(xiàn)GC含量和Mappability對(duì)reads深度的影響。該模型可以應(yīng)用于單樣本基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)、群體基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)、腫瘤—正常配對(duì)樣本基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)、家系基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)。(2)針對(duì)現(xiàn)有的腫瘤—正常配對(duì)樣本基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法無法同時(shí)檢測(cè)生殖系拷貝數(shù)變異和體細(xì)胞拷貝數(shù)突變以及檢測(cè)準(zhǔn)確率較低的問題,研究基于隱馬爾可夫模型的腫瘤—正常配對(duì)樣本基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法。該方法將腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在基因組同一位置的拷貝數(shù)狀態(tài)的組合定義為隱藏狀態(tài);根據(jù)基于β—二項(xiàng)分布的等位基因頻率概率模型和基于負(fù)二項(xiàng)回歸的reads深度概率模型計(jì)算輸出概率,且在輸出概率的計(jì)算過程中利用了腫瘤樣本的不純凈性和腫瘤細(xì)胞染色體呈非整倍性的特征;根據(jù)生殖系拷貝數(shù)變異的拷貝數(shù)狀態(tài)轉(zhuǎn)移和體細(xì)胞拷貝數(shù)突變的拷貝數(shù)狀態(tài)轉(zhuǎn)移計(jì)算輸出概率;利用Viterbi算法預(yù)測(cè)最可能發(fā)生的隱藏狀態(tài)序列,從而檢測(cè)出腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中均存在的生殖系拷貝數(shù)變異以及只有腫瘤細(xì)胞中存在的體細(xì)胞拷貝數(shù)突變。(3)針對(duì)單樣本基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法和群體基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法在家系基因組測(cè)序數(shù)據(jù)上檢測(cè)準(zhǔn)確率較低的問題,研究基于隱馬爾可夫模型的家系基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法。該方法將一個(gè)三樣本家系中所有樣本在基因組同一位置的拷貝數(shù)狀態(tài)的組合定義為隱藏狀態(tài);根據(jù)基于負(fù)二項(xiàng)回歸的reads深度概率模型計(jì)算輸出概率;根據(jù)孟德爾遺傳和新突變事件兩種遺傳模式下的拷貝數(shù)狀態(tài)遺傳概率計(jì)算轉(zhuǎn)移概率;利用Viterbi算法預(yù)測(cè)最可能發(fā)生的隱藏狀態(tài)序列,從而檢測(cè)出遺傳性拷貝數(shù)變異和拷貝數(shù)新突變。(4)針對(duì)現(xiàn)有的家系基因組新突變(SNV和INDEL類型)檢測(cè)方法無法處理reads錯(cuò)誤比對(duì)導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果假陽性率較高這一問題,研究基于梯度提升的新突變過濾方法。該方法對(duì)常用新突變檢測(cè)方法產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)行過濾,在確�；静粨p失敏感度的前提下,顯著降低錯(cuò)誤的新突變的數(shù)量。
【圖文】：

哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文病基因或易感基因，揭示疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)新的診斷和治療方法。2015 年，美國政府啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃[10]，其核心是對(duì)百萬個(gè)人基因組進(jìn)行測(cè)序，并依據(jù)個(gè)人基因組數(shù)據(jù)為患者制定個(gè)體化醫(yī)療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的目標(biāo)。除了上述國際大型基因組研究計(jì)劃之外，個(gè)人基因組測(cè)序在人類疾病研究、新藥研發(fā)、臨床診療和健康管理領(lǐng)域也得到了廣泛應(yīng)用。如圖 1-1 所示[11]，全球測(cè)序的個(gè)人基因組以每 7 個(gè)月數(shù)量翻一番的速度在增長；目前全球已測(cè)序的個(gè)人基因組數(shù)量接近百萬，未來測(cè)序的個(gè)人基因組數(shù)量仍將呈指數(shù)級(jí)增長。每個(gè)人都進(jìn)行基因組測(cè)序?qū)⒊蔀榭赡�，人人基因組的時(shí)代即將來臨。

TCTCTCTCTCTCotide variantotide variant示意圖single nucleotide variant變異示意圖 short insertion/deletion))b) 純合型刪除變異b) Homozygous deletiond) 純合型插入變異d) Homozygous insertion
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：2578044