本文關(guān)鍵詞：SOSS1復(fù)合體組裝及ssDNA識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學(xué)》 2015年

SOSS1復(fù)合體組裝及ssDNA識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究

任文丹  

【摘要】：DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks, DSBs)可導(dǎo)致基因組重排和細(xì)胞死亡,是最具有細(xì)胞毒性的DNA損傷形式之一。有缺陷的DSB修復(fù)是造成機(jī)體癌變、神經(jīng)退行性疾病、免疫缺陷、心血管疾病以及一些代謝性綜合癥的主要原因之一。同源重組(homologous recombination, HR)是細(xì)胞內(nèi)一種高效的DSB修復(fù)方式,它起始于在DNA損傷處切割形成3’單鏈DNA (ssDNA)。ssDNA結(jié)合蛋白結(jié)合并保護(hù)暴露的ssDNA,同時(shí)參與DSB修復(fù)的信號(hào)傳導(dǎo)。因此,對(duì)ssDNA結(jié)合蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能的研究將為闡釋DSB修復(fù)的分子機(jī)理奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。最新研究發(fā)現(xiàn)單鏈DNA結(jié)合蛋白SOSSB1(hSSB1)和SOSSB2(hSSB2),可通過與SOSSA和SOSSC分別形成SOSS1和SOSS2復(fù)合體,參與DSB修復(fù),并激活細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)。然而,目前為止,對(duì)SOSS復(fù)合物中各組分的組裝及其識(shí)別ssDNA的分子機(jī)制仍不清楚。因此,本課題主要利用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng),首先,在體外重構(gòu)了包含SOSSA N端結(jié)構(gòu)域(SOSSAN)、全長SOSSB1及SOSSC的復(fù)合物SOSSAN/B1/C以及復(fù)合物SOSSAN/B1/dT12和復(fù)合物SOSSAN/B1/C/dT35,并篩選獲得相應(yīng)的高分辨率蛋白晶體。然后,通過進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析、結(jié)構(gòu)解析以及一系列生化與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了：SOSSAN作為一個(gè)支架蛋白介導(dǎo)了SOSS1復(fù)合體的組裝,并參與了SOSSB1和SOSSC在細(xì)胞中穩(wěn)定性的維持和核定位過程；而SOSSB1則是ssDNA識(shí)別的主要介導(dǎo)者,它可以通過不同的蛋白表面參與SOSSAN及ssDNA的結(jié)合,同時(shí),SOSSAN與SOSSC卻對(duì)ssDNA結(jié)合幾乎沒有影響。本論文研究結(jié)果不僅揭示了SOSS1復(fù)合體組裝和識(shí)別短的單鏈DNA的分子機(jī)制,同時(shí)也為進(jìn)一步研究SOSS1復(fù)合物對(duì)長鏈ssDNA識(shí)別以及由它介導(dǎo)并參與的DSB修復(fù)通路的具體機(jī)理奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q523
【目錄】：

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本文編號(hào)：192734