本文關(guān)鍵詞：抗單核細胞增多性李斯特菌溶血素化合物的發(fā)現(xiàn)及作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學》 2016年

蛇床子素聯(lián)用黃芩苷對金黃色葡萄球菌小鼠肺炎的保護作用

劉水  

【摘要】：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus,下稱金葡菌)是一種重要的革蘭氏陽性致病菌,可引起人和動物包括皮膚軟組織化膿性感染、關(guān)節(jié)炎、肺炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥在內(nèi)的多種感染性疾患,具有很高的發(fā)病率和死亡率。甲氧西林為第一代半合成青霉素類藥物,于1959年用于臨床,主要針對耐青霉素金葡菌感染的治療。但是,1960年,英國科學家Jevons發(fā)現(xiàn)了第一株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant S.aurues,MRSA),距離甲氧西林投入使用間隔不到兩年。近些年來,隨著細菌耐藥性的不斷產(chǎn)生,MRSA在世界各地的感染率也不斷上升,現(xiàn)如今,MRSA感染與艾滋病、乙肝并稱為世界上的三大最難解決的感染性疾病。萬古霉素一直被認為是治療MRSA感染的最后一道防線,然而,日本學者Hiramatsu等1997年報道了第一例對萬古霉素敏感性下降的金葡菌,隨后多個國家均出現(xiàn)萬古霉素耐藥分離株的報道,這對臨床抗MRSA感染是一個非常危險的信號。金葡菌在致病過程中分泌大量的外毒素和表面蛋白,其中α溶血素(Alpha-hemolysin,Hla)是金葡菌的主要外毒素之一。該毒素分子量為33.2 k D,由hla基因編碼,受Agr二元調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控,主要在對數(shù)生長后期分泌。α溶血素單體能夠結(jié)合到如紅細胞、上皮細胞等靶細胞的細胞膜上,組裝形成232.4 k D的七聚體,形成一個穩(wěn)定的跨膜孔,引起細胞內(nèi)容物的滲漏,導致細胞的裂解死亡。研究表明,α溶血素突變子在實驗動物肺炎模型中的致病能力大幅降低。鑒于其在金葡菌致病過程中的重要作用,可以將其作為抗毒力策略中的靶標,進行靶向α溶血素的抗毒力藥物研發(fā)。在本研究中,以α溶血素為靶標從中藥單體化合物中篩選,得到了蛇床子素及香葉木素兩種能夠劑量依賴式地抑制金葡菌培養(yǎng)物上清溶血活性的中藥單體,二者在生長曲線及最小抑菌濃度試驗中幾乎無抗金葡菌活性,進一步通過Western Blot試驗、半定量PCR及熒光定量PCR試驗表明蛇床子素及香葉木素均能夠通過抑制α溶血素編碼基因hla的轉(zhuǎn)錄水平以降低α溶血素的表達量,從而達到抑制培養(yǎng)物上清溶血活性的作用。隨后,選擇其中抑制效果更好的蛇床子素與能夠直接中和α溶血素溶血活性的黃芩苷聯(lián)合應用,在細胞毒性試驗中表明蛇床子素聯(lián)用黃芩苷能夠顯著保護A549細胞免于α溶血素介導的細胞損傷。在小鼠金葡菌肺炎模型中表明蛇床子素聯(lián)用黃芩苷具有比二者單獨應用更好的保護效果。以上實驗說明,蛇床子素聯(lián)用黃芩苷能夠通過靶向金葡菌α溶血素,對金葡菌肺炎小鼠提供顯著的保護作用。本研究初步探討了不同機制靶向同一毒力因子的中藥單體聯(lián)合應用的可行性,對抗金葡菌感染治療方法的發(fā)展具有一定的潛在推動作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：S853.74
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