本文選題：有機(jī)磷酸酯阻燃劑　切入點(diǎn)：發(fā)育毒性　出處：《南京大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：有機(jī)磷酸酯阻燃劑(Organophosphate Flame Retardants, OPFRs)是一種常用阻燃劑,廣泛應(yīng)用于建材、紡織、化工以及電子等行業(yè)。由于多溴聯(lián)苯醚(Poly Brominated Diphenyl Ethers, PBDEs)類(lèi)阻燃劑在世界范圍內(nèi)被逐漸禁用,近年來(lái)OPFRs在世界范圍內(nèi)的需求量和使用量都大幅增加。另外OPFRs是以物理添加的方式而非化學(xué)鍵合的方式應(yīng)用于材料中,所以其極易從終產(chǎn)品中釋放出來(lái)進(jìn)入環(huán)境。據(jù)近幾年文獻(xiàn)報(bào)道,OPFRs在室內(nèi)空氣、地表水、地下水等多種環(huán)境介質(zhì)以及魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)等生物體內(nèi)均有檢出,而且其濃度呈明顯上升趨勢(shì)。OPFRs的環(huán)境及健康風(fēng)險(xiǎn)亟待明確,但目前有關(guān)其生態(tài)毒性及毒性機(jī)理特別是其發(fā)育毒性、肝臟毒性的報(bào)道較少。本研究以斑馬魚(yú)為受試生物調(diào)查考察了9種常用OPFRsi(磷酸三乙酯TEP,磷酸三丙酯TPrP,磷酸三丁酯TBP,磷酸三(丁氧基乙基)酯TBEP,磷酸三苯酯TPhP,磷酸甲酚二苯酯CDP,磷酸三(2-氯乙基)酯TCEP,磷酸三(2-氯丙基)酯TCPP,磷酸三(1,3-二氯丙基)酯TDCPP)的發(fā)育毒性和肝臟代謝毒性并討論了相關(guān)毒性效應(yīng)與OPFRs分子結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系,重點(diǎn)研究了含有芳香基團(tuán)的OPFRs TPhP和CDP的心臟發(fā)育毒性以及TPhP的肝臟毒性并探索了其相關(guān)毒性作用機(jī)理。首先測(cè)定了9種OPFRs對(duì)斑馬魚(yú)胚胎的急性毒性,并觀察了胚胎發(fā)育中的畸形情況。結(jié)果顯示9種OPFRs對(duì)斑馬魚(yú)胚胎孵化的96h-LC50介于0.418 mg/L和1250 mg/L范圍之間并且與其正辛醇/水分配系數(shù)對(duì)數(shù)值(LogKow)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)兩種含有芳香基團(tuán)的OPFRs, TPhP和CDP可導(dǎo)致明顯的心臟畸形。后續(xù)將斑馬魚(yú)胚胎暴露于不同濃度(0.1,0.5,1.0 mg/L)的TPhP和CDP,觀察了兩種OPFRs在斑馬魚(yú)發(fā)育過(guò)程中對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、功能的影響。結(jié)果顯示除0.1mg/L的TPhP外,其余暴露組斑馬魚(yú)胚胎心率均顯著下降,靜脈竇-動(dòng)脈球(SV-BA)距離變長(zhǎng),心壁變薄。最后將斑馬魚(yú)胚胎暴露于0.5 mg/L的TPhP和CDP,調(diào)查了心臟發(fā)育關(guān)鍵調(diào)控因子NKX2-5, BMP4, GATA4, TBX5的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)暴露組斑馬魚(yú)胚胎體內(nèi)NKX2-5, BMP4, TBX5的表達(dá)在0-72hpf的發(fā)育過(guò)程中均受到顯著抑制。斑馬心臟發(fā)育在0-48hpf容易受到外源化合物的影響。結(jié)合代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、組織切片和血糖血脂測(cè)定系統(tǒng)探索了TPhP對(duì)斑馬魚(yú)肝臟的影響。成年斑馬魚(yú)暴露于0.050,0.300 mg/L的TPhP一周后,取肝臟及血樣進(jìn)行了上述指標(biāo)的測(cè)定。TPhP暴露后,肝臟代謝組在兩種濃度暴露組中呈現(xiàn)出相似的變化,葡萄糖含量升高,琥珀酸、延胡索酸、膽堿、乙酰肉堿、亞油酸等脂肪酸含量下降,說(shuō)明TPhP暴露顯著影響了斑馬魚(yú)肝臟的糖代謝和脂肪代謝過(guò)程。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示糖代謝、脂代謝相關(guān)通路如葉酸合成、鞘糖脂合成、脂肪酸延長(zhǎng)、PPAR信號(hào)通路等受到顯著影響,除此之外,DNA復(fù)制、細(xì)胞周期、堿基切除修復(fù)、非同源末端連接以及p53信號(hào)通路在TPhP暴露組中也受到顯著影響,說(shuō)明TPhP暴露影響了肝臟細(xì)胞DNA修復(fù)過(guò)程。另外血糖血脂升高,肝臟切片中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞脂肪變性、細(xì)胞凋亡同樣說(shuō)明了TPhP暴露可影響斑馬魚(yú)肝臟糖代謝、脂肪代謝、以及肝臟細(xì)胞DNA修復(fù)系統(tǒng)。最后運(yùn)用代謝組學(xué)手段研究了9種OPFRs對(duì)斑馬魚(yú)肝臟代謝影響的異同,討論了其與OPFR分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系。9種OPFRs分別以1/20 96h-LC50的濃度對(duì)斑馬魚(yú)暴露一周,測(cè)定了空白組及各暴露組斑馬魚(yú)肝臟的代謝組學(xué)特征并進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,9種OPFRs暴露均能導(dǎo)致葡萄糖濃度升高,醋酸、琥珀酸、膽堿、乙酰肉堿、谷氨酸和谷氨酰胺濃度降低,表明9種OPFR暴露均能抑制糖、脂、氨基酸的代謝供能過(guò)程；與烷基取代的OPFR(TEP, TCrP, TBP, TBEP)相比,含芳基的OPFR (TPhP, CDP)暴露造成乳酸、纈氨酸、膽固醇酯濃度的降低,但使亮氨酸、花生四烯酸(ARA)和二十碳五烯酸(EPA)濃度升高,表明含芳基的OPFR對(duì)氨基酸代謝和脂肪酸代謝的影響更為顯著；而氯取代OPFR(TCEP,TCPP)相對(duì)于烷基OPFR可造成羥基乙酸酯、二甲胺、葡萄糖濃度的升高,以及磷脂酰膽堿(卵磷脂)和氧化三甲胺濃度的降低,葡萄糖濃度的升高表明氯代烷基OPFRs對(duì)肝臟糖代謝影響更加顯著,羥基乙酸酯含量提高可能與氯代烷和氯代烯烴降解通路的激活有關(guān),氧化三甲胺是魚(yú)體重要滲透壓調(diào)節(jié)質(zhì),其含量下降與腸道微生物代謝活動(dòng)有關(guān),卵磷脂的減少會(huì)進(jìn)一步阻礙脂肪和糖類(lèi)的代謝。TDCPP暴露組的肝臟代謝組學(xué)指紋特征與其他氯取代OPFR相比有明顯差異,比如造成氧化三甲胺、卵磷脂含量的升高以及多種脂肪酸含量的下降；其差異產(chǎn)生的原因可能與較多的氯取代數(shù)量有關(guān),具體作用機(jī)理仍需要進(jìn)一步研究。本研究為評(píng)價(jià)OPFRs的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)提供了數(shù)據(jù)支持。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：X171.5

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本文編號(hào)：1588217