本文關(guān)鍵詞：組蛋白去巴豆酰化酶的鑒定與功能及巴豆�；揎椊M學(xué)研究　出處：《華東師范大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：組蛋白巴豆�；揎検怯山M蛋白巴豆酰轉(zhuǎn)移酶以巴豆酰輔酶A為底物將巴豆酰基團(tuán)轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上而產(chǎn)生的一種新型的共價(jià)修飾,并且是一種依賴組蛋白巴豆酰轉(zhuǎn)移酶(HCT)與組蛋白去巴豆�；揎椕�(HDCR)的動(dòng)態(tài)平衡過程。已有的研究報(bào)道與我們實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果表明CBP/p300可以催化組蛋白的巴豆�；揎�,但是哪些酶可以去除組蛋白巴豆酰化修飾及巴豆�；揎椀纳飳W(xué)功能目前還不是很清楚。本文前半部分主要研究了哪些酶可以去組蛋白巴豆�；揎椉敖M蛋白巴豆酰化修飾有哪些生物學(xué)功能。由于巴豆酰化基團(tuán)與乙�；鶊F(tuán)在結(jié)構(gòu)上的相似性,所以我們首先從組蛋白去乙酰化酶家族成員著手尋找組蛋白去巴豆�；拿�,通過篩選組蛋白去乙酰化酶家族的18個(gè)成員,包括SIRT家族及HDAC家族,證明了 SIRT1及Class Ⅰ家族的組蛋白去乙�；�(HDAC)具有去組蛋白巴豆酰化修飾的酶活性,并且在細(xì)胞里主要的組蛋白去巴豆�；甘荂lass Ⅰ家族的HDACs(HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8)。其次通過大規(guī)模的篩選尋找可以保留組蛋白去巴豆�；富钚缘菃适ЫM蛋白去乙酰化酶活性的突變體,我們找到了一個(gè)突變體HDACl(AGG-VRPP),它保留了組蛋白去巴豆�；拿富钚缘菃适Я私M蛋白去乙酰化的酶活性,這樣的突變體為我們接下來研究組蛋白巴豆�；揎椀墓δ芴峁┝嘶A(chǔ)。通過熒光素酶報(bào)告基因、RNA-seq與ChlP-qPCR結(jié)果分析首次證明了在生理狀態(tài)下去除組蛋白巴豆酰化修飾之后可以抑制細(xì)胞整體的轉(zhuǎn)錄水平。通過對(duì)比HDAC1野生型及突變體對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控,表明組蛋白的巴豆酰化修飾與組蛋白乙�；揎椩趯�(duì)于轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控方面并不是相互協(xié)調(diào)的關(guān)系,而是有著各自的特異性調(diào)控。本文后半部分主要通過組學(xué)的方法分析了細(xì)胞內(nèi)巴豆�；揎椀牡鞍鬃V及這些被修飾的蛋白參與的生物學(xué)過程。首先為了能鑒定到較多的巴豆�；揎椀牡鞍�,我們使用了 20mM的巴豆酸鈉處理HeLa細(xì)胞,細(xì)胞整體蛋白經(jīng)胰酶消化成不同的肽段,再用泛巴豆酰化修飾抗體富集巴豆�；揎椀碾亩�,之后進(jìn)行質(zhì)譜儀測序分析,結(jié)果顯示我們首次鑒定到了 366個(gè)可以被巴豆酰化修飾的蛋白,550個(gè)可以被巴豆�；揎椀奈稽c(diǎn)。質(zhì)譜結(jié)果經(jīng)生物信息學(xué)手段分析結(jié)果表明鑒定到的366個(gè)巴豆�；揎椀牡鞍字饕獏⑴c以下重要的生物學(xué)過程,包括RNA剪切加工過程(RNA processing)、mRNA 代謝過程(mRNA metabolic process)、染色體的形成過程(chromosome organization)、DNA 代謝過程(DNA metabolic process)、DNA修復(fù)過程(DNA repair)、核糖體生物合成過程(ribosome biogenesis)、DNA 包裝過程(DNA packaging)及染色質(zhì)組裝過程(chromatin assembly)。定量質(zhì)譜結(jié)果證明巴豆酸鈉處理可以抑制復(fù)制相關(guān)蛋白MCM 4、MCM5、MCM6、MCM7及PCNA與染色質(zhì)的結(jié)合,進(jìn)而影響細(xì)胞周期。通過對(duì)比蛋白質(zhì)乙酰化修飾的組學(xué)及蛋白質(zhì)巴豆�；揎椀慕M學(xué),證明某些蛋白既可以被巴豆酰化修飾也能被乙�；揎�,這兩種類型的修飾既可以調(diào)控相同的生物過程,也可以調(diào)控它們所參與的特異的生物學(xué)過程。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：Q55

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本文編號(hào)：1331175