本文關鍵詞：對胞漿型肌酸激酶熱穩(wěn)定性差異的分子動力學模擬研究　出處：《清華大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 熱穩(wěn)定性 肌酸激酶 分子動力學模擬 二聚體解離 離子選擇性

【摘要】：肌酸激酶(CK)能催化ATP和磷酸肌酸之間可逆的磷酸轉移反應,因此負責維持細胞內ATP水平的穩(wěn)定。人類胞漿型CK有兩個亞型,腦型(B)和肌型(M),它們通常以同型二聚體的形式存在。盡管具有高度相似的氨基酸序列和三級結構,hBBCK和hMMCK的熱穩(wěn)定性卻差異很大。它們的熱失活分子機理被認為與二聚體界面的亞基解離有關。進一步實驗表明36位氨基酸(hBBCK中為Pro,hMMCK中為Leu)單點突變就能消除二者熱穩(wěn)定性的差異,但是分子機理尚不清楚。本論文利用分子動力學模擬的方法初步探究了影響CK熱穩(wěn)定性差異的因素,并深入研究了36位氨基酸導致hBBCK和hMMCK熱穩(wěn)定性差異的機理。首先,本論文對hBBCK和hMMCK的固有性質進行了比較。相比于hBBCK,hMMCK表面親水性更好,內部氫鍵鹽鍵作用更多,表現(xiàn)出更高的熱穩(wěn)定性,但是沒有表現(xiàn)出更穩(wěn)定的二聚體界面。高斯網(wǎng)絡模型分析中,與hMMCK相比,hBBCK中36位氨基酸更容易與另一條鏈的氮端結構域作用。高溫模擬中,二者表現(xiàn)出相似的結構波動,主要差異表現(xiàn)在氮端和碳端結構域中間的連接氨基酸。在20ns超高溫模擬中并未觀察到二聚體的解離,因此需要用其他加速方法進行研究。然后,本論文基于常溫平衡模擬,運用自由能計算的方法,確定了36位氨基酸通過調節(jié)二聚體界面的親和性影響人胞漿型肌酸激酶的熱穩(wěn)定性。進一步通過功能模式分析和網(wǎng)絡分析確定了36位氨基酸影響二聚體解聚的機理。相比于Pro36,Leu36能通過物理接觸和協(xié)同運動與周圍更多的氨基酸形成網(wǎng)絡連接,同時整個鏈內的氨基酸網(wǎng)絡連接也被加強,這使得界面氨基酸沿兩條鏈分離方向的運動幅度減小,從而使得二聚體更難解離。同時,為了直接觀測二聚體的解離,本論文還進行了加速分子動力學模擬。然而,盡管hBBCK發(fā)生了大尺度的構象變化,在200ns的模擬中并未發(fā)現(xiàn)二聚體的解離。進一步分析發(fā)現(xiàn),hBBCK大尺度構象變化主要來源于鏈間相對位置的變化,這種變化阻擋了底物進入活性位點。因此,除了二聚體的解離,活性位點的構象變化對hBBCK和hMMCK的熱穩(wěn)定性差異也有貢獻。最后,本論文還簡單介紹了作者參與的其他研究工作,即基于原核鈉離子通道晶體結構NavRh研究真核電壓門控鈉離子通道的Na+/K+選擇性機理。
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q55

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