本文關(guān)鍵詞：mRNA降解模型及動(dòng)力學(xué)行為　出處：《廣州大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：基因表達(dá)是一個(gè)涉及到許多生化反應(yīng)物和生化反應(yīng)過(guò)程的復(fù)雜的隨機(jī)過(guò)程。它主要包含兩個(gè)重要的步驟:轉(zhuǎn)錄和翻譯。轉(zhuǎn)錄是以DNA為模板,以四種游離的核糖核苷酸為原料,在解旋酶、RNA聚合酶等酶的催化下,消耗能量合成mRNA的過(guò)程;翻譯是指由mRNA生成蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)錄本質(zhì)上是一個(gè)生化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,它包含轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子的綁定,mRNA的生成及降解等主要的生化反應(yīng)。需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是,mRNA降解是基因表達(dá)調(diào)控中十分重要的步驟。mRNA的合成和降解間的平衡所導(dǎo)致的mRNA豐度的穩(wěn)定有益于生命體實(shí)施正常生理功能。即使假設(shè)在相同的細(xì)胞環(huán)境下,由于這些事件的隨機(jī)性也將會(huì)引起轉(zhuǎn)錄物的動(dòng)力學(xué)行為的變化。轉(zhuǎn)錄過(guò)程的隨機(jī)性主要由基因在開(kāi)啟狀態(tài)和關(guān)閉狀態(tài)的隨機(jī)切換所致。通過(guò)加入利福平或利用其他手段完全阻斷mRNA的生成后,幾乎所有的基因轉(zhuǎn)錄的實(shí)驗(yàn)研究中總是假設(shè)mRNA的降解服從指數(shù)分布,例如[1 6]。然而,最近的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大量的mRNA的降解模式并非都是指數(shù)降解。一個(gè)具有說(shuō)服力的例子是在釀酒酵母(S.cerevisiae)中選擇了424個(gè)mRNAs,僅有11個(gè)服從指數(shù)降解[7];類(lèi)似的例子是大腸桿菌(E.coli)實(shí)驗(yàn),也選擇了103個(gè)mRNAs,發(fā)現(xiàn)有11個(gè)滿(mǎn)足指數(shù)降解[8];在海洋藍(lán)藻原綠球藻(marine cyanobacterium Prochlorococcus)試驗(yàn)中抽取了更多的1102個(gè)mRNAs,不過(guò)也僅有117個(gè)mRNAs滿(mǎn)足指數(shù)降解模式[8]。因此,這些例子清楚的表明簡(jiǎn)單的指數(shù)降解動(dòng)力學(xué)模型并不能充分的描述mRNA降解的生理學(xué)機(jī)制。減少?gòu)囊延^察到的mRNA降解模式與降解模型間的差距是科學(xué)家們面臨的重要挑戰(zhàn)之一,最大的困難在于降解路徑的中間狀態(tài)是未知的,更是難以量化測(cè)定。因此,對(duì)傳統(tǒng)的單個(gè)降解常數(shù)的mRNA降解模型的調(diào)整是十分有必要的,使得每個(gè)參與降解的主要過(guò)程都應(yīng)貢獻(xiàn)其對(duì)應(yīng)的特定降解速率。mRNA降解的機(jī)制主要由其生理學(xué)結(jié)構(gòu)引起的。大部分真核細(xì)胞內(nèi)決定mRNA穩(wěn)定的兩個(gè)重要的構(gòu)件是5′端的5′-7-甲基鳥(niǎo)苷酸帽子結(jié)構(gòu)和3′端的3′-poly(A)尾巴結(jié)構(gòu)�！懊弊印苯Y(jié)構(gòu)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白eIF4E作用,“尾巴”結(jié)構(gòu)與尾巴結(jié)合蛋白(poly(A)-binding protein,PABP)組合,它們共同作用以阻止核酸外切酶對(duì)轉(zhuǎn)錄物mRNA的降解。因此,為了啟動(dòng)mRNA的降解,要么外部結(jié)構(gòu)尾巴、帽子必須被除去,要么內(nèi)切酶從內(nèi)部攻擊mRNA。一旦mRNA被降解,兩條方案中的一個(gè)被選擇用來(lái)啟動(dòng)mRNA的降解。在較常見(jiàn)的降解途徑中,首先帽子結(jié)構(gòu)在脫帽過(guò)程中被除去,這一過(guò)程主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)處理小體(P-body)內(nèi)。接著,mRNA被核糖核酸外切酶XRN1從5′→3′方向降解。需要指出的是,為了使mRNA的脫帽生化反應(yīng)易于發(fā)生,mRNA的長(zhǎng)尾巴(the poly(A)tail)結(jié)構(gòu)經(jīng)脫腺苷化作用縮短為寡A尾巴(oligo(A))結(jié)構(gòu),這是mRNA降解過(guò)程中重要的一步。另一個(gè)通道是mRNA被復(fù)合物exosome協(xié)同其他因子直接沿3′→5′方向降解。我們感興趣的是調(diào)整傳統(tǒng)的mRNA指數(shù)降解模型為基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的降解模型。本文中,我們首先建立了符合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的非指數(shù)mRNA降解模型,證明了這類(lèi)模型對(duì)動(dòng)態(tài)的平均轉(zhuǎn)錄均值和穩(wěn)定態(tài)的噪聲一些新的特征;其次,還得到了一些關(guān)于平均轉(zhuǎn)錄物的動(dòng)力學(xué)行為的新結(jié)論。本文的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)如下:(1)得到mRNA指數(shù)降解和非指數(shù)降解的判定準(zhǔn)則。(2)建立了mRNA被3′→5′和5′→3′不同路徑所調(diào)控和兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)降解步驟調(diào)控的非指數(shù)降解的不同數(shù)學(xué)模型。(3)得到了非指數(shù)降解模型中符合生物實(shí)驗(yàn)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的動(dòng)力學(xué)行為。(4)證明了兩步降解模型中有關(guān)噪聲的有意義結(jié)果:兩步降解模型的噪聲總是大于一步降解模型中的噪聲,且兩個(gè)降解率相等時(shí),噪聲最大。本文的各章節(jié)結(jié)構(gòu)安排如下。第一章簡(jiǎn)明介紹了基因表達(dá)的背景、mRNA降解的機(jī)制及非指數(shù)降解的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。第二章,給出mRNA非指數(shù)降解的判定準(zhǔn)則,建立了mRNA非指數(shù)降解的兩步降解模型,并得到了兩步降解的半衰期的估值范圍。接著,建立了兩狀態(tài)連續(xù)兩步降解的mRNA模型,得到轉(zhuǎn)錄物的平均水平的動(dòng)力學(xué)行為。第三章,得到了一個(gè)有意義的結(jié)果:mRNA兩步降解的噪聲總是大于一步降解時(shí)的噪聲,且兩個(gè)降解率相等時(shí),噪聲最大。第四章,首先建立了一個(gè)mRNA被3′→5′和5′→3′兩條路徑調(diào)控的非指數(shù)降解模型。得到了如下結(jié)論:(1)轉(zhuǎn)錄物平均水平關(guān)于初始激活頻率和激活速率是單調(diào)遞增的,關(guān)于失活速率是單調(diào)遞減的。(2)一個(gè)有趣的現(xiàn)象是,轉(zhuǎn)錄物平均水平關(guān)于降解率不總是單調(diào)遞減的。(3)當(dāng)/(+)時(shí),轉(zhuǎn)錄物平均水平關(guān)于時(shí)間是單調(diào)遞增的。第五章,建立mRNA多步非指數(shù)降解模型,得到轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定值的解析表達(dá)式和轉(zhuǎn)錄物的動(dòng)態(tài)數(shù)量關(guān)于參數(shù)激活速率和失活速率的單調(diào)性行為。在最后一章,我們總結(jié)已有的工作,展望未來(lái)工作的前景。
【學(xué)位授予單位】：廣州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：Q75

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李元杰,王仁海;工科力學(xué)要大力發(fā)展典型模型教學(xué)[J];物理與工程;2001年02期

2 熊建國(guó);;《動(dòng)載設(shè)計(jì):模型分析的應(yīng)用》[J];世界地震工程;1984年04期

3 盧正安;;積寬法測(cè)流模型分析[J];人民長(zhǎng)江;1982年05期

4 蔡e，

本文編號(hào)：1315682