本文關(guān)鍵詞：基于喹喔啉酮結(jié)構(gòu)的多功能醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病是一種以高血糖為首要癥狀的常見流行病,它是由胰島功能減退、胰島素抵抗等引發(fā)的一系列代謝紊亂綜合征。若人體長期處于高血糖狀態(tài)下可能誘發(fā)多種慢性并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變和動脈粥樣硬化等。研究和開發(fā)防治糖尿病并發(fā)癥的有效藥物已成為當(dāng)今國際醫(yī)藥學(xué)界面臨的主要挑戰(zhàn)之一。大量的研究證據(jù)表明,多元醇通路中的山梨醇蓄積及其下游的一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生是糖尿病并發(fā)癥的主要成因。醛糖還原酶抑制劑能夠抑制山梨醇的異常積累、并間接抑制氧化應(yīng)激,從而發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥的治療藥物。但是僅僅通過抑制山梨醇的積累似乎不足以應(yīng)對所有類型的糖尿病并發(fā)癥,而同時(shí)抑制山梨醇積累和氧化應(yīng)激將是提高藥效、應(yīng)對各種組織病變的可行方案,也是糖尿病并發(fā)癥治療藥物創(chuàng)制的關(guān)鍵。因此,本論文的研究目標(biāo)是聚焦于醛糖還原酶抑制和直接抗氧化這兩種功能的一體化組裝,由此設(shè)計(jì)合成新型多功能醛糖還原酶抑制劑,這種多功能性將使其具有發(fā)展成為高效糖尿病并發(fā)癥治療藥物的巨大潛力。本論文在綜合分析喹喔啉類化合物的藥物化學(xué)特性和最新研究成果的基礎(chǔ)上,選擇以喹喔啉類結(jié)構(gòu)為母核進(jìn)行新型醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究。論文以喹喔啉為母核結(jié)構(gòu),通過喹喔啉母核C3位側(cè)鏈和母核結(jié)構(gòu)苯環(huán)上不同取代基的改變,設(shè)計(jì)了三種不同系列的喹喔啉衍生物。進(jìn)而,通過Suzuki、Negishi、Heck等偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)目標(biāo)物的合成。最終,研究了這些化合物對醛糖還原酶(ALR2)、醛還原酶(ALR1)的抑制活性、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除能力、以及脂質(zhì)過氧化物的體外和體內(nèi)抑制活性,并分析了這些化合物的構(gòu)效關(guān)系。而且,使用分子模擬方法對合成化合物及其生物活性進(jìn)行了分析和論證。合成的系列化合物中,大多數(shù)的2-(3-(2,4-二羥基苯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸類化合物(39a-g)表現(xiàn)出顯著的的ALR2抑制活性(IC50值在0.032-0.397μM之間)和良好的ALR1選擇性(IC5010μM)。其中,2-(3-(2,4-二羥基苯基)-7-氟-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(39b)活性最高,IC50值為0.032μM,高于目前唯一的上市藥物epalrestat(IC50=0.084μM)。雖然這類化合物C3位側(cè)鏈上都含有兩個(gè)酚羥基,但是它們并沒有表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗氧化活性。然而,2-(3-(4-羥基苯乙烯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸類化合物41a-b和41d不僅表現(xiàn)出較強(qiáng)的ALR2抑制活性,更顯示出很強(qiáng)的DPPH自由基清除能力和抑制脂質(zhì)過氧化物的能力。尤其是化合物2-(3-(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基)-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(41d),它在濃度為100μM時(shí),其抗氧化活性和經(jīng)典抗氧化劑Trolox相當(dāng)。研究結(jié)果表明這類化合物具有清除氧化應(yīng)激的強(qiáng)大功效,實(shí)現(xiàn)了醛糖還原酶抑制劑的多功能組裝。構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為對羥基苯乙烯這一結(jié)構(gòu)單元對于喹喔啉化合物在提高抗氧化活性方面具有重要意義。分子模擬結(jié)果清晰地反映了化合物41d與ALR2的結(jié)合方式,并解釋了合成化合物的高活性和高選擇性。通過本論文的研究,成功實(shí)現(xiàn)了抗氧化活性和醛糖還原酶抑制活性的有機(jī)融合,增強(qiáng)了這類合成化合物抵抗糖尿病并發(fā)癥的潛能。
【關(guān)鍵詞】：醛糖還原酶抑制劑 喹喔啉 抗氧化 構(gòu)效關(guān)系 分子對接
【學(xué)位授予單位】：北京理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.1
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 第1章 緒論11-25
• 1.1 引言11
• 1.2 糖尿病及其并發(fā)癥11-12
• 1.3 糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理及其治療藥物12-19
• 1.3.1 醛糖還原酶抑制劑13-16
• 1.3.2 抗氧化劑16-19
• 1.4 喹喔啉衍生物的生物活性19-21
• 1.4.1 抗腫瘤作用19-20
• 1.4.2 磷酸二酯酶抑制劑20
• 1.4.3 消炎作用20-21
• 1.4.4 抗血栓作用21
• 1.5 研究意義及主要研究內(nèi)容21-25
• 1.5.1 研究意義21-23
• 1.5.2 主要研究內(nèi)容23-25
• 第2章 喹喔啉類醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成25-68
• 2.1 引言25
• 2.2 喹喔啉衍生物合成的路線設(shè)計(jì)25-26
• 2.3 喹喔啉類化合物的合成26-28
• 2.3.1 喹喔啉母體的合成26
• 2.3.2 喹喔啉類目標(biāo)化合物的合成26-28
• 2.4 本章小結(jié)28-29
• 2.5 實(shí)驗(yàn)部分29-68
• 2.5.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器29-30
• 2.5.2 化合物的合成與表征30-68
• 第3章 喹喔啉化合物的生物活性研究68-87
• 3.1 引言68
• 3.2 喹喔啉衍生物的生物活性68-76
• 3.2.1 喹喔啉衍生物的酶抑制活性68-71
• 3.2.2 喹喔啉衍生物的體外抗氧化活性71-74
• 3.2.3 喹喔啉衍生物的體內(nèi)抗氧化活性74-76
• 3.3 本章小結(jié)76
• 3.4 實(shí)驗(yàn)部分76-87
• 3.4.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器76-78
• 3.4.2 醛糖還原酶抑制活性實(shí)驗(yàn)78-83
• 3.4.3 DPPH法測定化合物抗氧化活性83-84
• 3.4.4 MDA法測定化合物抗氧化活性84-87
• 第4章 喹喔啉化合物與醛糖還原酶的分子模擬研究87-91
• 4.1 引言87
• 4.2 研究背景87-88
• 4.3 結(jié)果與討論88-90
• 4.3.1 PDB文件的選擇88
• 4.3.2 分子模擬結(jié)果分析88-90
• 4.4 本章小結(jié)90-91
• 第5章 結(jié)論91-93
• 參考文獻(xiàn)93-105
• 附錄105-141
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文與研究成果清單141-142
• 致謝142

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