本文關(guān)鍵詞：納米材料作為藥物及藥物載體抑制阿爾茲海默癥中Aβ聚集的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿爾茲海默癥(AD)是一種漸進的神經(jīng)退行性疾病并且是老年性癡呆的最主要形式。AD的病理特征是大腦細胞外出現(xiàn)淀粉樣斑塊和細胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。淀粉樣斑塊主要由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)β-和γ-分泌酶酶解產(chǎn)生的42和40個氨基酸長的淀粉樣β多肽(Aβ)組成。雖然AD發(fā)病的分子機制仍不清楚,但Aβ聚集是導致AD中神經(jīng)退化的主導因素,這也是被公認的機制之一,而金屬離子在Aβ的聚集及其神經(jīng)毒性中發(fā)揮了重要作用。因此,Aβ聚集體及過量的金屬離子是AD治療的有效靶標�；谏鲜鲅芯�,本論文設計合成了四類納米材料,系統(tǒng)地研究了納米材料作為抑制劑或者藥物載體在抑制Aβ纖維化聚集及其神經(jīng)毒性中的作用,并深入探討了納米材料抑制Aβ聚集的作用機制。本研究分為以下五章:第一章,簡要介紹了AD癥狀及病理特征、AD致病機理-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、Aβ聚集機理及其神經(jīng)毒性,最后綜述了納米材料在抑制Aβ聚集中的研究進展。第二章,設計合成了可與Aβ40結(jié)合的L-半胱氨酸修飾的納米硒(Se NPs)、納米釕(Ru NPs)及復合硒/釕納米粒子(Se/Ru NPs)作為Aβ40聚集的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)Ru NPs與Se/Ru NPs同Aβ多肽具有較強的親和力并能有效抑制細胞外Aβ40自發(fā)聚集及Zn2+離子所誘導的聚集。Se/Ru NPs可抑制Zn2+-Aβ40聚集體所產(chǎn)生的活性氧(ROS)及其對PC12細胞的神經(jīng)毒性。另一方面,Se/Ru NPs還可以不通過溶酶體途徑減少細胞內(nèi)Aβ40多肽的聚集。然而,Se NPs抑制金屬離子所誘導Aβ多肽聚集的能力不如Se/Ru NPs。以上結(jié)果表明,釕可以提高Se/Ru NPs同Aβ40多肽的結(jié)合能力,而這種作用可以阻止Zn2+離子同Aβ40多肽的結(jié)合并導致游離的單體Aβ40減少,從而抑制Aβ40多肽聚集。第三章,將靶向結(jié)合Aβ的LPFFD多肽和靶向透過血腦屏障的TGN多肽修飾在納米硒(Se NPs)表面,制備出雙功能Se NPs。雙功能Se NPs上LPFFD與TGN的最佳比例為1:1。我們深入研究了雙功能Se NPs抑制Aβ聚集的作用機理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜電作用是單獨Se NPs同Aβ40多肽結(jié)合的主要作用力,而LPFFD可增加雙功能Se NPs同Aβ40多肽間的疏水作用力。因此,雙功能Se NPs可通過阻止Aβ40多肽成核過程中疏水及靜電作用,從而抑制Aβ40多肽的聚集并保護PC12免受Aβ40纖維的神經(jīng)毒性。在透過血腦屏障(BBB)方面,TGN多肽可提高Se NPs穿過BBB的能力,而且雙功能Se NPs透過BBB的能力優(yōu)于單獨的TGN多肽。綜上,這些靶向多肽同Se NPs納米粒子本身在抑制Aβ聚集及透過BBB方面具有協(xié)同作用。第四章,金屬離子在AD的病理進程中起了重要作用,如促進Aβ聚集及H2O2的產(chǎn)生。雖然金屬離子螯合劑可抑制金屬離子所誘導Aβ聚集。然而,大部分金屬離子螯合劑存在無法透過BBB及無法區(qū)分螯合Aβ斑塊或者正常組織中的金屬離子等缺點,這將導致一系列的副作用。為此我們設計合成對H2O2敏感的以納米金(Au NPs)封堵介孔二氧化硅的控制釋放系統(tǒng)(MSN-Au NPs),利用該控制釋放系統(tǒng)靶向運送金屬離子螯合劑CQ(MSN-CQ-Au NPs)。MSN-CQ-Au NPs只有在Aβ斑塊中大量H2O2存在的情況下才能釋放出CQ和Au NPs。Au NPs可以抑制Aβ40自發(fā)聚集,因此,MSN-CQ-Au NPs對Cu2+離子所誘導的Aβ40聚集的抑制作用優(yōu)于MSN-CQ,并且能減少Aβ40-Cu2+聚集體所引起的PC12細胞膜破損、微管損傷及ROS誘導的細胞凋亡。在透過BBB方面,MSN本身能透過BBB,而表面修飾的Au NPs不影響MSN透過BBB能力。所合成的MSN-CQ-Au NPs具有較好透過BBB及精確控制釋放CQ的能力。第五章,利用PEG-NH2修飾金屬有機框架MIL-101(PEG@MIL-101)增加MIL-101的生物相容性及表面正電荷,發(fā)現(xiàn)PEG@MIL-101能在Aβ40多肽聚集的早期干擾其聚集,然而由于PEG@MIL-101同Aβ40纖維結(jié)合能力較弱導致其破壞Aβ40纖維結(jié)構(gòu)的能力也隨之減弱。因此,通過靜電作用在納米粒子表面修飾上負電荷Au NPs得到Au NPs@PEG@MIL-101,加入的Au NPs促進PEG@MIL-101同Aβ40纖維的結(jié)合并破壞纖維結(jié)構(gòu)。細胞實驗發(fā)現(xiàn)PEG@MIL-101及Au NPs@PEG@MIL-101可抑制Aβ40聚集體誘導的細胞凋亡、ROS產(chǎn)生、細胞膜破損、細胞內(nèi)微管損傷以及減少PC12細胞對Aβ多肽的攝入,從而最終減少Aβ40聚集體的神經(jīng)毒性。Au NPs@PEG@MIL-101同時還能通過破壞Aβ40纖維結(jié)構(gòu)保護PC12細胞。
【關(guān)鍵詞】：納米材料 阿爾茨海默癥 β淀粉樣多肽 金屬離子 抑制劑 藥物載體
【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16;TB383.1
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-13
• 第一章緒論13-51
• 1.1 阿爾茲海默癥概述13-14
• 1.2 阿爾茲海默癥病理特征14-19
• 1.2.1 淀粉樣蛋白斑15-16
• 1.2.2 神經(jīng)纖維纏結(jié)16-19
• 1.3 AD致病機理-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說19-21
• 1.4 Aβ 多肽21-28
• 1.4.1 Aβ 多肽的性質(zhì)21-22
• 1.4.2 Aβ 多肽的聚集22-26
• 1.4.3 聚集Aβ 多肽的神經(jīng)毒性26-28
• 1.4.4 軸突運輸?shù)膿p傷與AD28
• 1.5 現(xiàn)有的AD藥物28-29
• 1.6 納米材料作為Aβ 抑制劑的研究進展29-37
• 1.6.1 納米材料作為Aβ 抑制劑31-35
• 1.6.2 納米材料作為Aβ 抑制劑的載體35-37
• 參考文獻37-51
• 第二章 Se/Ru復合納米粒子作為阿爾茲海默癥中金屬離子所誘導Aβ 聚集的抑制劑的研究51-76
• 2.1 引言51-52
• 2.2 實驗部分52-57
• 2.2.1 實驗試劑及細胞培養(yǎng)52
• 2.2.2 溶液配制52-53
• 2.2.3 Se/Ru復合納米粒子（Se/Ru NPs）與納米釕（Ru NPs）的制備53
• 2.2.4 Se/Ru NPs與Ru NPs的表征53
• 2.2.5 Aβ_(40)聚集體的孵育53-54
• 2.2.6 納米粒子同Aβ_(40)的結(jié)合54
• 2.2.7 Th T熒光實驗54
• 2.2.8 圓二色譜（CD）實驗54
• 2.2.9 原子力顯微鏡（AFM）54-55
• 2.2.10透射電鏡（TFM）55
• 2.2.11細胞毒性檢測55
• 2.2.12 TUNEL-DAPI染色55
• 2.2.13凋亡檢測55-56
• 2.2.14細胞內(nèi)活性氧（ROS）的檢測56
• 2.2.15細胞內(nèi)聚集Aβ_(40)的檢測56
• 2.2.16 Aβ_(40)在細胞內(nèi)的定位56
• 2.2.17統(tǒng)計方法56-57
• 2.3 結(jié)果和討論57-71
• 2.3.1 Se NPs、Ru NPs和Se/Ru NPs的制備和表征57-60
• 2.3.2 Se NPs、Ru NPs和Se/Ru NPs同Aβ_(40)纖維的結(jié)合60-62
• 2.3.3 Se NPs、Ru NPs和Se/Ru NPs對Zn~(2+)離子所誘導的Aβ_(40)多肽聚集的影響62-64
• 2.3.4 Se NPs、Ru NPs和Se/Ru NPs對Zn~(2+)離子所誘導Aβ_(40)多肽聚集形態(tài)的影響64-66
• 2.3.5 Se NPs、Ru NPs和Se/Ru NPs對聚集Aβ_(40)多肽的神經(jīng)毒性的影響66-67
• 2.3.6 Se/Ru NPs減少聚集Aβ_(40)多肽所導致的PC12細胞的凋亡67-68
• 2.3.7 Se/Ru NPs減少聚集Aβ_(40)多肽所誘導產(chǎn)生的ROS含量68-69
• 2.3.8 Se/Ru NPs抑制Aβ_(40)多肽在細胞內(nèi)的聚集69-71
• 2.4 本章小結(jié)71-73
• 參考文獻73-76
• 第三章雙靶向多肽功能化納米硒在阿爾茲海默癥中治療中的應用76-104
• 3.1 引言76-77
• 3.2 實驗部分77-83
• 3.2.1 實驗試劑及細胞培養(yǎng)77
• 3.2.2 溶液配制77-78
• 3.2.3 雙功能Se NPs的制備78
• 3.2.4 CS-Se NPs、L1T2-Se NPs、L1T1-Se NPs和L2T1-Se NPs的表征78-79
• 3.2.5 Aβ 聚集體的孵育79
• 3.2.6 Th T熒光實驗79
• 3.2.7 透射電鏡（TFM）79-80
• 3.2.8 納米粒子同Aβ_(40)多肽的結(jié)合80
• 3.2.9 細胞毒性檢測80-81
• 3.2.10 H&E染色81
• 3.2.11 TUNEL-DAPI染色81
• 3.2.12凋亡檢測81
• 3.2.13細胞內(nèi)活性氧（ROS）的檢測81-82
• 3.2.14 b End.3 細胞對納米粒子的吸收82
• 3.2.15采用BBB模型檢測納米粒子透過BBB的能力82-83
• 3.2.16統(tǒng)計方法83
• 3.3 結(jié)果和討論83-99
• 3.3.1 CS-Se NPs、L1T2-Se NPs、L1T1-Se NPs和L2T1-Se NPs的表征83-86
• 3.3.2 雙功能Se NPs對Aβ_(40)多肽纖維化聚集的抑制作用86-89
• 3.3.3 雙功能Se NPs與Aβ_(40)多肽的結(jié)合能力89-92
• 3.3.4 雙功能Se NPs對Aβ_(40)多肽神經(jīng)毒性的抑制作用92-93
• 3.3.5 雙功能Se NPs對Aβ_(40)纖維所導致的PC12細胞形態(tài)變化的影響93-94
• 3.3.6 雙功能Se NPs對Aβ_(40)纖維所導致的PC12細胞凋亡的抑制作用94-96
• 3.3.7 羅丹明B標記的L1T1-Se NPs和L2T1-Se NPs的細胞吸收96-97
• 3.3.8 BBB模型研究羅丹明B標記的L1T1-Se NPs透過BBB的能力97-99
• 3.4 本章小結(jié)99-100
• 參考文獻100-104
• 第四章 對H_2O_2敏感的納米金封堵介孔二氧化硅控制釋放系統(tǒng)在阿爾茲海默癥治療中的應用104-131
• 4.1 引言104-105
• 4.2 實驗部分105-110
• 4.2.1 實驗試劑及細胞培養(yǎng)105
• 4.2.2 溶液配制105
• 4.2.3 MSN和MSN-Au NPs的制備105-106
• 4.2.4 MSN和MSN-Au NPs的表征106-107
• 4.2.5 藥物體外釋放107
• 4.2.6 b End.3 細胞對納米粒子的吸收107
• 4.2.7 BBB模型研究納米粒子透過血腦屏障107-108
• 4.2.8 Aβ 聚集體的制備108
• 4.2.9 Th T熒光實驗108
• 4.2.10透射電鏡（TEM）實驗108
• 4.2.11細胞毒性檢測108-109
• 4.2.12掃描電鏡（SEM）實驗109
• 4.2.13免疫細胞化學109
• 4.2.14 TUNEL-DAPI染色109-110
• 4.2.15細胞內(nèi)活性氧（ROS）的檢測110
• 4.2.16統(tǒng)計方法110
• 4.3 結(jié)果和討論110-127
• 4.3.1 MSN和MSN-Au NPs的制備和表征110-114
• 4.3.2 H2O2調(diào)控藥物在體外釋放以及藥物在細胞內(nèi)的釋放114-116
• 4.3.3 MSN及MSN-Au NPs透過血腦屏障的能力116-118
• 4.3.4 MSN-Au NPs及MSN-CQ-Au NPs對Aβ_(40)多肽聚集及其形態(tài)的影響118-121
• 4.3.5 MSN-CQ-Au NPs減少Aβ_(40)-Cu~(2+)復合物對神經(jīng)細胞的毒性121-122
• 4.3.6 MSN-CQ-Au NPs減少Aβ_(40)-Cu~(2+)復合物對PC12細胞膜的損傷122-125
• 4.3.7 MSN-CQ-Au NPs減少Aβ_(40)-Cu~(2+)復合物對PC12細胞突觸的損傷125
• 4.3.8 MSN-CQ-Au NPs減少Aβ_(40)-Cu~(2+)復合物所誘導PC12細胞的凋亡125-127
• 4.4 本章小結(jié)127-128
• 參考文獻128-131
• 第五章 多孔金屬有機框架作為Aβ 聚集抑制劑在阿爾茲海默癥中治療中的應用131-156
• 5.1 引言131-132
• 5.2 實驗部分132-137
• 5.2.1 實驗試劑及細胞培養(yǎng)132
• 5.2.2 溶液配制132-133
• 5.2.3 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101的制備133
• 5.2.4 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101的表征133-134
• 5.2.5 藥物體外負載與釋放134
• 5.2.6 Aβ_(40)聚集體的孵育134-135
• 5.2.7 Th T熒光實驗135
• 5.2.8 透射電鏡（TEM）135
• 5.2.9 細胞毒性檢測135-136
• 5.2.10原子力顯微鏡（AFM）實驗136
• 5.2.11 TUNEL-DAPI染色136
• 5.2.12細胞內(nèi)活性氧（ROS）的檢測136
• 5.2.13細胞骨架染色136-137
• 5.2.14 Aβ_(40)多肽進入細胞的情況137
• 5.2.15統(tǒng)計方法137
• 5.3 結(jié)果和討論137-152
• 5.3.1 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101的制備和表征137-140
• 5.3.2 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101對Aβ_(40)聚集及其形態(tài)的影響140-143
• 5.3.3 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101對Aβ_(40)神經(jīng)毒性的抑制作用143-144
• 5.3.4 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101對Aβ_(40)纖維誘導PC12細胞凋亡的抑制作用144-146
• 5.3.5 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101減少Aβ_(40)纖維誘導ROS的含量146-147
• 5.3.6 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101對Aβ_(40)纖維誘導PC12細胞膜變化的影響147-148
• 5.3.7 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101減少Aβ_(40)纖維對PC12細胞軸突的損傷148-149
• 5.3.8 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101減少細胞攝入Aβ_(40)多肽149-150
• 5.3.9 PEG@MIL-101與Au NPs@PEG@MIL-101負載藥物在體外釋放150-151
• 5.3.10 PEG@MIL-101作為藥物載體負載姜黃素對PC12細胞骨架損傷的影響151-152
• 5.4 本章小結(jié)152-153
• 參考文獻153-156
• 博士期間發(fā)表的論文156-158
• 致謝158

【共引文獻】

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