電中性亞鐵配合物的設(shè)計(jì)、合成及其初步性質(zhì)研究

發(fā)布時(shí)間：2017-04-02 02:00

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【摘要】：磁性是物質(zhì)本身具有的一種物理性質(zhì),分子磁性變化可以反應(yīng)其所處的環(huán)境變化,可由核磁共振光譜、核磁共振成像或電子共振方法進(jìn)行探測(cè)。因此,除可利用典型的光學(xué)方法設(shè)計(jì)探針外,磁性也是一種重要手段,根據(jù)物質(zhì)磁性變化設(shè)計(jì)的磁共振探針在化學(xué)和生物領(lǐng)域中具有廣泛應(yīng)用。本文圍繞核磁共振成像造影劑及探針的設(shè)計(jì)、合成及性質(zhì)開展研究工作,主要分為三部分：1.課題研究背景概述1)對(duì)物質(zhì)的磁性、核磁共振成像技術(shù)的基本原理和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行闡述,指出其因能夠提供準(zhǔn)確而獨(dú)特的信息,且具有低毒性與高空間分辨率而成為醫(yī)學(xué)診斷中不可或缺的工具。2)對(duì)水質(zhì)子弛豫時(shí)間的影響因素進(jìn)行分析,介紹了核磁共振成像造影劑的設(shè)計(jì)與工作原理。3)綜述了核磁共振成像造影劑探針的設(shè)計(jì)原理,對(duì)亞鐵離子與大環(huán)TACN衍生物的選擇進(jìn)行了評(píng)述,介紹了本課題組對(duì)造影劑探針的設(shè)計(jì)理念及應(yīng)用實(shí)例。4)對(duì)電中性核磁共振成像造影劑的優(yōu)點(diǎn)(低滲透壓及快速代謝與清除)進(jìn)行總結(jié)并立題,提出電中性亞鐵配合物作為造影劑探針的潛在優(yōu)勢(shì)。2.兩種構(gòu)建電中性配合物策略的提出與實(shí)施1)分別對(duì)吡啶羧酸與嘧啶二醇的配位作用及羧基的酸性進(jìn)行研究,設(shè)計(jì)了新型的高自旋與低自旋的亞鐵配合物。2)克服了合成反應(yīng)條件苛刻而難以控制的困難,大量合成了化合物TACN。同時(shí),成功合成了單取代TACN化合物,并發(fā)展了其成鹽方法,保證了化合物的高純度。3)通過(guò)對(duì)吡啶基羧酸四種羧基保護(hù)方法(芐基酯、乙基酯、酰胺、Weinreb酰胺)以及與TACN三種結(jié)合方法(兩種取代和一種還原胺化方法)的嘗試,成功合成了帶有乙酯基的配體,繼而經(jīng)酸性水解、與亞鐵離子配位得到了相應(yīng)的配合物,采用高分辨質(zhì)譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,同時(shí),利用核磁共振氫譜和X-單晶衍射對(duì)低自旋配合物進(jìn)行了進(jìn)一步表征。4)對(duì)合成的高自旋與低自旋的配合物均進(jìn)行了弛豫性能、磁矩、紫外吸收、pH滴定、細(xì)胞毒性與循環(huán)伏安法測(cè)定。結(jié)果表明,其具有相應(yīng)的合理的弛豫性能,并在生理pH下具有較好的穩(wěn)定性和較小的細(xì)胞毒性,為發(fā)展新型核磁共振成像造影劑探針提供了新的途徑。5)為避免活潑羥基引發(fā)副反應(yīng)以及改善化合物的溶解性,采用甲基對(duì)嘧啶二醇的羥基進(jìn)行保護(hù),成功合成了含有甲基的N6與N501型配體及其相應(yīng)的配合物。6)對(duì)N6型基于嘧啶二醇、含有甲基保護(hù)基的亞鐵配合物進(jìn)行了磁矩測(cè)定,結(jié)果表明,其具有高自旋狀態(tài)。7)嘗試了多種脫甲基方法,最終成功合成了其相應(yīng)的配體,利用1H NMR、 13C NMR與HRMS對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。由于合成過(guò)程中反應(yīng)條件較苛刻,反應(yīng)操作需要嚴(yán)格控制,而且該配體在甲醇、乙醇或乙腈中的溶解性很差,使得配合物的合成受到限制,因而希望通過(guò)加入堿改善反應(yīng)以使配位能夠順利進(jìn)行,目前此項(xiàng)研究工作正在嘗試中。3.實(shí)驗(yàn)部分1)對(duì)配合物的最終合成路線、相關(guān)的所有反應(yīng)條件與操作以及化合物的表征進(jìn)行了詳細(xì)描述。2)對(duì)探索合成方法過(guò)程中成功得到的一些中間體進(jìn)行了相應(yīng)的合成描述,為后續(xù)工作提供了借鑒�？傊�,論文成功合成、表征了首例基于吡啶基羧酸的低自旋電中性亞鐵配合物及相應(yīng)的高自旋配合物,其性質(zhì)研究結(jié)果為核磁共振成像探針的設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。同時(shí),成功合成了具有高自旋性、基于嘧啶二醇的N6型、含甲基保護(hù)的配合物,其相應(yīng)的電中性配合物的自旋性有待于進(jìn)一步探究。目前,進(jìn)一步的脫保護(hù)與配位合成方法仍在探索中。
【關(guān)鍵詞】：核磁共振成像 TACN 配體 吡啶基羧酸 嘧啶二醇 電中性配合物 高自旋 低自旋
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：O627.81
【目錄】：

Abbreviations7-10
Abstract10-12
Resume12-14
摘要14-16
Part Ⅰ Introduction16-56
Chapter 1 Introduction about magnetism of matter16-27
1.1 Magnetism character of matter16-19
1.1.1 Diamagnetism16-17
1.1.2 Paramagnetism17
1.1.3 Ferromagnetism17-18
1.1.4 Antiferromagnetism18-19
1.1.5 Ferrimagnetism19
1.2 Magnetic moment of an atom or a molecule19-24
1.2.1 Composition of magnetic moment of an atom or a molecule19-20
1.2.2 Diamagnetic property20
1.2.3 Paramagnetic property20-22
1.2.4 Detection of magnetism22-24
1.3 References24-27
Chapter 2 MRI as a method to detect magnetism27-56
2.1 Introduction of MRI27-28
2.228-50
2.2.1 MRI principle28-31
2.2.2 MRI contrast agents31-40
2.2.3 ParaCEST contrast agents for MRI40-42
2.2.4 Design of contrast agents42-44
2.2.5 MRI probes44-50
2.3 References50-56
Part Ⅱ Thesis work56-135
Chapter 3 Overall project of which this thesis is part56-81
3.1 Materials possessing switchable spin states56-64
3.1.1 Crystal field theory56-58
3.1.2 Influencing factors on the splitting energy58-59
3.1.3 Physical stimulus inducing spin transition59-61
3.1.4 Chemical stimulus inducing spin transition61-64
3.2 Proposal of the project64-67
3.2.1 Choice of iron(Ⅱ)65-66
3.2.2 Design of ligands66-67
3.3 Previous work in the group67-70
3.3.1 First example of complexes based on iron(Ⅱ)67-68
3.3.2 Design of activatable MRI probes68-70
3.4 Proposal of electroneutrality70-75
3.5 Thesis project75
3.6 References75-81
Chapter 4 THESIS PROJECT:Achievement of electroneutrality of complexes based onpyridylcarboxylate81-120
4.1 Introduction of the project81-84
4.2 Synthesis of the designed complexes84-99
4.2.1 Retrosynthetic analysis84-85
4.2.2 Synthesis of benzyl chloromethylpyridyl carboxylate85-87
4.2.3 Synthesis of the macrocycle TACN87-89
4.2.4 Synthesis of the target ligands by alkylation of amines89-94
4.2.5 Synthesis of the target complexes94-95
4.2.6 Synthesis of the ligands by reductive amination95-98
4.2.7 Synthesis of the ligands bearing weinreb amide groups98-99
4.3 Results and discussion99-106
4.3.1 Magnetic moment measurements99-102
4.3.2 Relaxivity measurements102-106
4.4 Cytotoxicity tests106-107
4.5 UV-vis spectrum analysis107-113
4.5.1 UV-vis absorptions107-108
4.5.2 UV-vis spectra for determination of pKa values108-113
4.6 Cyclic voltammograms113-114
4.7 Summary and perspective114-115
4.8 References115-120
Chapter 5 Achievement of electroneutrality of complexes based on pyrimidinediol120-135
5.1 Introduction of the project and design of the target complexes120-121
5.2 Synthesis of the target ligands bearing pyrimidinediol121-130
5.2.1 Synthesis of the synthon bromomethylpyrimidine121-124
5.2.2 Synthesis of the target ligands124-125
5.2.3 Synthesis of the complexes bearing protecting groups125-126
5.2.4 Synthesis of the ligands without protecting groups126-130
5.3 Results and discussion130-131
5.4 Summary and Perspective131
5.5 References131-135
Part Ⅲ Experimental section135-180
General Introductions135-137
Synthesis Ⅰ137-156
Synthesis Ⅱ156-161
Synthesis Ⅲ161-165
The structures of the complexes165-167
~1H and ~(13)C NMR Spectra167-180
Acknowledgements180-182
Compound table182-183