本文關(guān)鍵詞：基于分子網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位預(yù)測(cè)方法研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥物研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期、艱難和昂貴的過(guò)程,從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終上市銷售平均需要花費(fèi)大約12年的時(shí)間,耗資上億美元。盡管近年來(lái)藥物研發(fā)的投入越來(lái)越高,但是新藥的批準(zhǔn)率卻沒有增加反而有降低的趨勢(shì)。因此,如何開發(fā)新的方法,提高藥物研發(fā)的投入產(chǎn)出比,是生物醫(yī)學(xué)中的重要研究課題。近年來(lái),大量多層次組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷涌現(xiàn),為藥物研發(fā)帶來(lái)了新的機(jī)遇。特別是,挖掘已有藥物的新適應(yīng)癥,也就是藥物重定位,在一定程度上降低了研發(fā)成本和失敗風(fēng)險(xiǎn),正成為藥物研發(fā)的重要途徑之一。盡管藥物重定位已經(jīng)不是一個(gè)新的概念并得到了廣泛應(yīng)用,但是藥物新療效的發(fā)現(xiàn)并不是一件容易的事情。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)重新定位的藥物其新用途與最初的目的很少有明顯的關(guān)系。本文以分子網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ),結(jié)合各種組學(xué)數(shù)據(jù)從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的角度來(lái)研究藥物-疾病的作用機(jī)理,發(fā)現(xiàn)兩者之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律,并開發(fā)新的計(jì)算方法預(yù)測(cè)藥物-疾病的新關(guān)聯(lián)關(guān)系,從而實(shí)現(xiàn)藥物的重新定位。本文的工作主要集中在以下三個(gè)部分:1)基于蛋白結(jié)構(gòu)域的藥靶預(yù)測(cè)通過(guò)假設(shè)藥物-靶蛋白之間的相互作用可以通過(guò)藥物-結(jié)構(gòu)域之間的作用來(lái)實(shí)現(xiàn),提出了一種利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域來(lái)預(yù)測(cè)藥物靶蛋白的新方法�；谒幬�-結(jié)構(gòu)域相互作用所構(gòu)建的藥物小分子網(wǎng)絡(luò)表明特異性結(jié)構(gòu)域能夠很好地將療效相關(guān)的藥物聚類在一起,證明了藥物與蛋白的相互作用是由蛋白的局部結(jié)構(gòu)決定的且作用在相同結(jié)構(gòu)域上的藥物傾向于有著相似的療效。新靶蛋白的識(shí)別能夠幫助實(shí)現(xiàn)藥物的重定位。2)基于疾病分子通路的乳腺癌治療藥物重定位通過(guò)構(gòu)建乳腺癌特異性的分子網(wǎng)絡(luò),開發(fā)了數(shù)學(xué)模型識(shí)別乳腺癌相關(guān)突變基因所影響的分子信號(hào)通路。如果將一組分子作為疾病的標(biāo)記物的話,對(duì)該疾病有療效的藥物應(yīng)該會(huì)逆轉(zhuǎn)這些標(biāo)記物在疾病中的行為�；谠撍枷�,本文以乳腺癌相關(guān)突變基因所影響的分子信號(hào)通路作為生物標(biāo)記物,提出了一種新的方法,通過(guò)比較藥物作用前和作用后該標(biāo)記物在乳腺癌中的表達(dá)圖譜,預(yù)測(cè)了可能對(duì)乳腺癌有效的藥物,實(shí)現(xiàn)了乳腺癌藥物重定位的目的。3)基于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的馬兜鈴酸致病相關(guān)基因識(shí)別疾病基因通常具有功能相關(guān)性。利用多種組學(xué)數(shù)據(jù),構(gòu)建了馬兜鈴酸作用條件下的基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò),識(shí)別了馬兜鈴酸所影響的網(wǎng)絡(luò)模塊,這些模塊富集了馬兜鈴酸作用相關(guān)的基因,揭示了馬兜鈴酸致病過(guò)程相關(guān)的信號(hào)通路和生物過(guò)程,為理解馬兜鈴酸的腎毒性和致癌性的分子機(jī)制提供了幫助。而且,所識(shí)別的致病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模塊為將來(lái)檢測(cè)治療馬兜鈴酸所引起的腎毒和癌變的有效藥物提供了指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：藥物重定位 信號(hào)通路 藥物靶蛋白 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R94
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-12
• 第一章 緒論12-26
• 1.1 系統(tǒng)生物學(xué)簡(jiǎn)介12
• 1.2 新藥研發(fā)的流程12-15
• 1.3 藥物重定位研究的目的和意義15-16
• 1.4 國(guó)內(nèi)外研究概況16-23
• 1.5 論文的主要研究?jī)?nèi)容23-26
• 第二章 基于蛋白結(jié)構(gòu)域的藥靶預(yù)測(cè)26-48
• 2.1 背景介紹26-30
• 2.2 數(shù)據(jù)與方法30-36
• 2.2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與處理30-32
• 2.2.2 特異性結(jié)構(gòu)域的識(shí)別32-33
• 2.2.3 靶蛋白預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建33
• 2.2.4 方法比較33-36
• 2.3 藥物-結(jié)構(gòu)域作用關(guān)系識(shí)別36-42
• 2.4 藥物-靶蛋白作用預(yù)測(cè)42-45
• 2.5 結(jié)果與討論45-48
• 第三章 基于疾病分子通路的乳腺癌藥物重定位48-64
• 3.1 背景介紹48-50
• 3.2 數(shù)據(jù)與方法50-56
• 3.2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與處理50-52
• 3.2.2 乳腺癌相關(guān)通路的識(shí)別52-55
• 3.2.3 治療乳腺癌的小分子藥物識(shí)別55-56
• 3.3 基于信號(hào)通路的乳腺癌藥物識(shí)別56-63
• 3.4 討論與總結(jié)63-64
• 第四章 基于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的馬兜鈴酸致病相關(guān)基因識(shí)別64-80
• 4.1 背景介紹64-67
• 4.2 數(shù)據(jù)與方法67-69
• 4.2.1 表達(dá)數(shù)據(jù)的處理67-68
• 4.2.2 差異表達(dá)基因、miRNA及蛋白的篩選68
• 4.2.3 模塊的識(shí)別68-69
• 4.2.4 轉(zhuǎn)錄因子與miRNA共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建69
• 4.3 馬兜鈴酸致病機(jī)制相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)69-78
• 4.3.1 miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)69-74
• 4.3.2 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)74-77
• 4.3.3 共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)77-78
• 4.4 討論與總結(jié)78-80
• 第五章 總結(jié)和展望80-84
• 5.1 總結(jié)80-81
• 5.2 展望81-84
• 參考文獻(xiàn)84-94
• 作者在攻讀博士學(xué)位期間公開發(fā)表的論文94-96
• 致謝96

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：254910