發(fā)布時(shí)間：2021-03-31 00:52

　　我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì),是嚴(yán)重危害人民生命和健康的重大疾病,而傳統(tǒng)的腫瘤治療手段在防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)方面效果欠佳。研究表明,光動(dòng)力治療不僅可以通過(guò)活性氧自由基消融原發(fā)腫瘤,而且能夠激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,招募T細(xì)胞向腫瘤組織遷移浸潤(rùn),消除局部殘留的腫瘤細(xì)胞。然而,腫瘤中同時(shí)存在復(fù)雜的免疫抑制微環(huán)境,高表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶1的腫瘤細(xì)胞在耗竭大量色氨酸的同時(shí)蓄積犬尿氨酸,從而抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此,構(gòu)建兼具光動(dòng)力治療與免疫檢查點(diǎn)阻斷功能的新型復(fù)合藥物,進(jìn)而清除腫瘤,具有重要的研究意義。本課題以透明質(zhì)酸（HA）為骨架,以己二酸二酰肼（ADH）為連接臂通過(guò)酰胺鍵將光敏劑二氫卟吩（Ce6）接枝到HA上,構(gòu)建兩親性光敏共聚物HA-Ce6。采用超聲乳化法將疏水性吲哚胺2,3-雙加氧酶1的抑制劑NLG919裝載到自組裝膠束中,得到靶向性載藥納米膠束NLG919@HA-Ce6。動(dòng)態(tài)光散射表征其水動(dòng)力直徑約175nm,載藥率約為14.7%,在透明質(zhì)酸酶的作用下Ce6和NLG919被逐漸釋放;細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明,納米膠束能夠和腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CD44受體特異性結(jié)合,靶向性地... 

【文章來(lái)源】：電子科技大學(xué)四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：63 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

腫瘤細(xì)胞相關(guān)的負(fù)性調(diào)控分子[17]

胞內(nèi)的IDO1高表達(dá)，參與到局部炎癥的免疫調(diào)節(jié)，防止免疫系統(tǒng)處于持續(xù)活化的狀態(tài)。如圖1-3所示，IDO1主要負(fù)責(zé)色氨酸的第一步代謝，將色氨酸的吡咯環(huán)分子裂解代謝為N-甲酰犬尿氨酸，人體內(nèi)有超過(guò)90%的色氨酸都是通過(guò)犬尿氨酸途徑代謝[22]。當(dāng)機(jī)體存在自身免疫性疾病時(shí)，IDO1這一負(fù)性免疫調(diào)控可以避免機(jī)體過(guò)度免疫。但是在機(jī)體罹患腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)或過(guò)表達(dá)IDO1，就會(huì)導(dǎo)致犬尿氨酸蓄積，IDO1會(huì)誘導(dǎo)腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境的形成[23]，繼而影響T細(xì)胞及NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)免疫逃逸。圖1-3IDO1抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性[22]大多數(shù)惡性腫瘤患者體內(nèi)Bin1基因表達(dá)下降，甚至丟失[24]，而有研究表明IDO1可能受Bin1基因的調(diào)控，在敲除Bin1基因的小鼠乳腺癌模型中，腫瘤細(xì)胞

電子科技大學(xué)碩士學(xué)位論文6可以通過(guò)胞內(nèi)的STAT-1和NF-kB途徑上調(diào)IDO1表達(dá)。如圖1-4所示，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞以及DCs都會(huì)高表達(dá)IDO1蛋白，這也致使細(xì)胞內(nèi)的色氨酸大量耗竭，而其代謝產(chǎn)物量逐漸增加，影響免疫細(xì)胞的狀態(tài)[25]，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中IDO1水平升高時(shí)，引起局部色氨酸缺乏，并導(dǎo)致空載tRNA在細(xì)胞內(nèi)積累增加，進(jìn)而激活一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（GeneralControlNonderepressible2，GCN2），GCN2活化能限制蛋白質(zhì)翻譯，抑制T細(xì)胞增殖，并導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的失能或凋亡[26]。犬尿氨酸作為色氨酸代謝的產(chǎn)物，隨著IDO1活性的提高，腫瘤微環(huán)境中會(huì)大量蓄積犬尿氨酸，其可以進(jìn)一步結(jié)合并激活芳香烴受體，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcell,Treg）的增殖分化[27]，Treg則具有顯著免疫抑制效果，分泌負(fù)性調(diào)控因子，抑制細(xì)胞免疫。Suzuki等[28]研究了123例肺癌患者血清中色氨酸和犬尿氨酸水平，并以犬尿氨酸與色氨酸的比值大小表示IDO1的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中色氨酸濃度低于對(duì)照組，而色氨酸經(jīng)犬尿氨酸途徑降解的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸濃度和IDO1活性顯著升高。Asghar等[29]的研究表明，IDO1的過(guò)表達(dá)情況與患者整體生存率下降二者間存在相關(guān)性。圖1-4IDO1免疫抑制與色氨酸代謝之間關(guān)系[25]作為腫瘤免疫檢查點(diǎn)中的“剎車”之一，IDO1在腫瘤免疫治療中具有巨大潛力,緩解腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，有助于改善放化療的治療效果，為腫瘤患者帶來(lái)新的曙光。目前，正在開(kāi)發(fā)并用于臨床實(shí)驗(yàn)的IDO1抑制劑主要有L-1-MT、NLG919以及Epacadostat等[30,31](表1-1)。第一個(gè)被應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)的IDO1抑制劑L-1-MT


本文編號(hào)：3110458