發(fā)布時(shí)間：2018-06-17 17:01

  本文選題：鉑類前體藥物 + 纈氨酸-瓜氨酸二肽連接體��； 參考：《東南大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：惡性腫瘤是人類生命安全的重要威脅之一,其發(fā)病率及致死率一直居高不下。在眾多治療惡性腫瘤的方法中,化療藥物應(yīng)用范圍廣、治療效果佳。其中,鉑類抗腫瘤藥物因其細(xì)胞毒性大、治療效果好而被廣泛應(yīng)用。但因其毒副作用大、水溶性差、易產(chǎn)生耐藥性而受到限制。為克服這些缺陷,可對(duì)鉑類抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn),增強(qiáng)其水溶性。設(shè)計(jì)新型的載藥分子,將其與鉑類抗腫瘤藥物結(jié)合制備前體藥物,增強(qiáng)其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性。將鉑類抗腫瘤前體藥物與一些靶向分子結(jié)合,增強(qiáng)其特異性。本論文以順鉑、順式-二氯(1,2-環(huán)己二胺)鉑、谷氨酸為原料,制備新型的二價(jià)鉑類抗腫瘤藥物,采用紅外光譜、核磁氫譜、質(zhì)譜方法對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,確定得到目標(biāo)產(chǎn)物。設(shè)計(jì)并合成一種可被溶酶體降解的以纈氨酸-瓜氨酸二肽為基礎(chǔ)的連接體,將其與新型二價(jià)鉑類抗腫瘤藥物偶聯(lián)制備前體藥物。采用紅外光譜、核磁氫譜、核磁碳譜、質(zhì)譜的方法對(duì)每步產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,可確定目標(biāo)產(chǎn)物已得到。以牛血清蛋白(BSA)為模型,將其與上述鉑類前藥偶聯(lián)并進(jìn)行活性研究。偶聯(lián)物中鉑類前藥與BSA分子比分別為5.42、5.23；BSA-鉑類前藥偶聯(lián)物累積釋藥率在細(xì)胞破碎液環(huán)境中45h可以分別達(dá)到68.23%、67.94%,而在pH 7.2磷酸緩沖液所模擬的人體正常pH環(huán)境下60h最大可達(dá)到27.43%、27.21%；給藥濃度相同情況下,偶聯(lián)物的細(xì)胞存活率比順鉑要高；偶聯(lián)物給藥濃度達(dá)到鉑濃度為50μM時(shí),細(xì)胞存活率均大于50%。
[Abstract]:Malignant tumor is one of the most important threats to human life. In many methods of treating malignant tumor, chemotherapeutic drugs are widely used and have good therapeutic effect. Among them, platinum antitumor drugs are widely used because of their high cytotoxicity and good therapeutic effect. However, its toxicity and side effects are large, water solubility is poor, and it is easy to produce drug resistance. In order to overcome these defects, the structure of platinum antitumor drugs can be improved to enhance their water solubility. A novel drug carrier was designed and combined with platinum antitumor drugs to prepare precursor drugs to enhance their stability in blood circulation. Platinum antitumor precursor drugs were combined with some target molecules to enhance their specificity. In this paper, a new type of divalent platinum anticancer drugs were prepared from cisplatin, cis-dichloro-1-chloride-2-cyclohexanediamine) platinum and glutamic acid. Their structures were characterized by IR, NMR and MS, and the target products were determined. A ligand based on valine-citrullinate dipeptide was designed and synthesized, which could be degraded by lysosome and coupled with a new type of divalent platinum antitumor drug to prepare precursor drugs. The structure of each product was characterized by infrared spectrum, nuclear magnetic hydrogen spectrum, nuclear magnetic carbon spectrum and mass spectrometry, and the target product was confirmed to have been obtained. Bovine serum protein (BSA) was used as a model to study its activity by coupling with the above platinum prodrugs. The ratio of platinum prodrug to BSA molecule was 5.42 ~ 5.23% and the cumulative release rate of BSA-platinum prodrug conjugate was 68.23 ~ 67.94 and 27.43 ~ 27.21 respectively in the cell crushing solution for 45 h, and the maximum value was 27.43 ~ 27.21 in the normal pH environment of pH 7.2 phosphoric acid buffer. The cell survival rate of the conjugate was higher than that of cisplatin under the same administration concentration, and the cell survival rate was higher than that of cisplatin when the concentration of platinum was 50 渭 M.
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2031750