發(fā)布時(shí)間：2017-12-17 09:33

  本文關(guān)鍵詞：pH敏感殼聚糖納米凝膠藥物載體的制備及其抗腫瘤活性

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【摘要】：化療仍是目前臨床中治療惡性腫瘤的主要方法之一。然而,大多數(shù)的傳統(tǒng)化療藥物,如紫杉醇、順鉑、阿霉素等,由于在體內(nèi)缺乏特異腫瘤靶向性導(dǎo)致的非特異性分布所帶來(lái)的一些副作用嚴(yán)重限制了其在臨床中的應(yīng)用。近年來(lái),基于納米技術(shù)的藥物緩釋系統(tǒng)的迅速發(fā)展為解決這些問(wèn)題提供了一條有效途徑。納米藥物載體所包括的如納米微球、納米膠束、納米囊泡,納米凝膠等,可以有效的負(fù)載抗腫瘤藥物并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋放。此外,增強(qiáng)滲透和保留(EPR)效應(yīng)能增強(qiáng)納米藥物載體在腫瘤部位的富集,進(jìn)而提高腫瘤組織處的藥物濃度和增強(qiáng)化療療效,同時(shí)能降低傳統(tǒng)藥物的毒副作用。在這些眾多的納米藥物載體中,納米凝膠由于具有結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)性、良好的穩(wěn)定性、較高的載藥能力和可控型藥物釋放能力,而被廣泛應(yīng)用于各種納米藥物輸送體系的構(gòu)建。良好的生物相容性是藥物傳遞系統(tǒng)的另一關(guān)鍵因素。目前,各種可生物降解和良好生物相容性的天然高分子,如透明質(zhì)酸、海藻酸鈉及殼聚糖等已被用于制備納米凝膠。其中,殼聚糖因具有良好的生物相容性、可降解性、無(wú)毒性和低免疫性等優(yōu)點(diǎn),在藥物、基因傳遞和組織工程等領(lǐng)域得到了普遍應(yīng)用。然而,由于高分子量的殼聚糖在中性或堿性水溶液中較差的水溶性而限制了其作為藥物載體的應(yīng)用。本文選擇殼聚糖為起始原料并對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾改性來(lái)制備納米凝膠。首先,通過(guò)丁二酸酐修飾殼聚糖使其含有羧基基團(tuán),不僅可以提高殼聚糖在中性和堿性水溶液中的溶解性,而且會(huì)使殼聚糖帶有負(fù)電荷。這種表面帶有負(fù)電荷的納米凝膠可以有效的避免其在血液中的聚集,使其具有更長(zhǎng)的血液循環(huán),進(jìn)而增強(qiáng)藥物在腫瘤組織中的積累。雖然血液長(zhǎng)循環(huán)和EPR效應(yīng)能顯著增強(qiáng)納米凝膠在腫瘤組織處的富集,可是,另一關(guān)鍵性問(wèn)題在于納米凝膠如何在腫瘤組織處實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性的藥物釋放。為了解決這一難題,各種環(huán)境響應(yīng)型(例如:酶,pH,氧化還原,溫度等)納米凝膠已被廣泛發(fā)展。與正常組織相比,實(shí)體腫瘤組織在胞外表現(xiàn)出較低的pH值(6.8-7.2),并且細(xì)胞中的內(nèi)涵體/溶酶體表現(xiàn)出更低的pH值(5.0-6.5)。因此,利用微酸不穩(wěn)定化學(xué)鍵如縮醛、縮酮和原酸酯來(lái)制備納米凝膠以實(shí)現(xiàn)酸響應(yīng)性的藥物釋放有望成為治療癌癥的一種有效途徑。與縮醛、縮酮相比,基于原酸酯的酸敏感納米藥物載體在微酸環(huán)境中具有更高的敏感性,并且藥物從基于原酸酯的納米載體中釋放行為可被其所處的pH環(huán)境進(jìn)行調(diào)控。此外,基于原酸酯的納米藥物載體還具有一些其他優(yōu)越特性,如良好的生物相容性和在中性環(huán)境中較高的穩(wěn)定性。因此,選擇原酸酯制備pH敏感的納米凝膠是一種潛在的優(yōu)越途徑。綜上所述,本文設(shè)計(jì)、制備了一種新型酸敏感的殼聚糖納米凝膠藥物載體,并對(duì)其體內(nèi)外抗腫瘤作用進(jìn)行了評(píng)價(jià):(1)新型酸敏感交聯(lián)劑和改性殼聚糖的合成:首先,基于本課題組以前報(bào)道過(guò)的二氨基原酸酯單體與甲基丙烯酸酐反應(yīng)得到新型的酸敏感交聯(lián)劑N',N-{2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-亞甲基氧)]-乙基}-2-甲基丙烯酰胺(OEAM),并通過(guò)核磁氫譜、碳譜、質(zhì)譜以及元素分析確定其結(jié)構(gòu);其次,通過(guò)丁二酸酐與殼聚糖反應(yīng)制備丁二�；瘹ぞ厶�(SCS),采用紅外分析和XRD衍射分析確定其結(jié)構(gòu);最后,通過(guò)甲基丙烯酸酯化的策略將SCS進(jìn)行功能化,得到甲基丙烯酸酯化的丁二酰化殼聚糖(MASCS),通過(guò)核磁氫譜分析確定其結(jié)構(gòu)。(2)酸敏感的殼聚糖納米凝膠的制備:以MASCS為大分子單體,OEAM作為交聯(lián)劑,在水溶液中通過(guò)自由基共聚的方法制備酸敏感的殼聚糖納米凝膠。納米凝膠的粒徑以及光散射強(qiáng)度采用馬爾文粒徑儀來(lái)進(jìn)行測(cè)試。此外,通過(guò)透射電子顯微鏡和掃描電子顯微鏡觀察納米凝膠的形貌特征。(3)酸敏感的殼聚糖納米凝膠的體外表征:選擇阿霉素(DOX)作為抗腫瘤藥物模型,并負(fù)載到納米凝膠中,殼聚糖納米凝膠的載藥量為16.5%。酸敏感性原酸酯交聯(lián)劑制備的納米凝膠表現(xiàn)出酸誘導(dǎo)性降解和藥物釋放行為。MTT結(jié)果表明,未負(fù)載DOX的納米凝膠具有良好的生物相容性和安全性,負(fù)載DOX的納米凝膠表現(xiàn)出藥物劑量依賴性的細(xì)胞毒性。體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明,負(fù)載藥物的納米凝膠能夠有效地被2D細(xì)胞和3-D細(xì)胞攝取,并且表現(xiàn)出良好的腫瘤細(xì)胞抑制性。(4)殼聚糖納米凝膠的體內(nèi)表征:體內(nèi)藥物分布和抗腫瘤效果采用肝癌H22荷瘤小鼠模型進(jìn)行評(píng)估。體內(nèi)藥物分布和抗腫瘤結(jié)果表明,酸敏感的殼聚糖納米凝膠能有效延長(zhǎng)DOX在血液中的循環(huán)時(shí)間,提高DOX在腫瘤組織中的濃度,表現(xiàn)出最好的抗腫瘤效果。
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943;R96

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