蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)中非常重要的生物大分子,在體內(nèi)酶催化、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。在過(guò)去幾十年間,蛋白質(zhì)類藥物比如多克隆抗體、疫苗、激素等逐漸走上臨床并在醫(yī)藥領(lǐng)域占據(jù)了極其重要的地位。但由于蛋白質(zhì)的分子量大、帶電性質(zhì)復(fù)雜等原因,使之無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮特殊的生理功能。對(duì)于許多可以在胞內(nèi)發(fā)揮作用卻無(wú)法穿過(guò)細(xì)胞膜的蛋白質(zhì),開(kāi)發(fā)能夠高效遞送的方法顯得十分迫切。目前蛋白質(zhì)遞送方法存在許多亟待解決的缺陷,比如常用的電脈沖、物理擠壓、微針等物理方法,但易對(duì)細(xì)胞造成不可逆的損傷;蛋白質(zhì)改性方法雖然經(jīng)過(guò)化學(xué)或基因工程改造后提高了跨膜性能,但容易導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆的改變,因而失去原有的生物活性;高分子載體法因?yàn)橐子诟男�、效率高的特點(diǎn),被廣泛的應(yīng)用于生物大分子的遞送,但高分子量往往伴隨著高毒性。雖然已經(jīng)有少量的高分子在高效低毒的改良方面取得了進(jìn)展,但高分子載體與蛋白質(zhì)仍然存在結(jié)合難、可控釋放難等問(wèn)題,載體的高毒性仍然需要更多的解決策略。針對(duì)這些問(wèn)題,我們?cè)O(shè)計(jì)制備一類新型高分子載體材料:通過(guò)α-聚賴氨酸上的氨基與4-溴甲基苯硼酸的加成反應(yīng)合成了PLLPBA,利用端頭為酚... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

使用帶負(fù)電荷的poly-E肽標(biāo)簽修飾位點(diǎn)特異性蛋白[26]

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文11Zn2+的端頭，因?yàn)镈PA/Zn2+與磷酸鹽的高度親和性，配位高分子PEI在膜發(fā)生作用并穿過(guò)細(xì)胞膜方面表現(xiàn)良好，基因遞送效率[59]效率高。我們課題組發(fā)現(xiàn)除磷酸鹽外，DPA/Zn2+與許多陰離子都有很強(qiáng)的結(jié)合力[59]，他們發(fā)現(xiàn)DPA/Zn2+的這種高結(jié)合能力可以用于增強(qiáng)蛋白質(zhì)與載體間的相互作用，蛋白質(zhì)表面存在著非常多的陰離子基團(tuán)，例如羧基，此外，DPA/Zn2+部分還可以與組氨酸和賴氨酸上的咪唑和胺基配位，還可以通過(guò)疏水和π–π相互作用與疏水性氨基酸（如苯丙氨酸和色氨酸）結(jié)合。在此基礎(chǔ)上將DPA/Zn2+共軛引入到聚圖1.4不同等電點(diǎn)下DPA/Zn2+修飾的dendrimers遞送蛋白質(zhì)和多肽[61]圖1.3DPA/Zn2+修飾的樹(shù)狀大分子遞送胞質(zhì)蛋白和肽以及DPA/Zn2+配體通過(guò)離子和配位相互作用與蛋白質(zhì)/肽結(jié)合示意圖[61]

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文13與各種蛋白質(zhì)以高親和力結(jié)合，能夠有效的將蛋白質(zhì)遞送至胞內(nèi)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將陽(yáng)離子聚合物聚乙烯亞胺（bPEI）連接苯基和雙胍，雙胍對(duì)比單胍具有更強(qiáng)的與蛋白質(zhì)作用的能力，可以通過(guò)二價(jià)效應(yīng)與蛋白質(zhì)形成氫鍵和鹽橋相互配體。同時(shí)，雙胍類化合物能夠與細(xì)胞膜相互作用并促進(jìn)有效的內(nèi)吞作用，其效率可以達(dá)到商業(yè)化轉(zhuǎn)染試劑PulsinTM的數(shù)十倍以上。如圖1.5所示。同時(shí)，因?yàn)殡一c蛋白質(zhì)之間極強(qiáng)的相互作用，修飾所得到的胍基高分子對(duì)于多種蛋白質(zhì)均有良好的遞送效率，對(duì)于分子量不同、帶點(diǎn)情況不同的蛋白質(zhì)，都可以克服他們與載體之間難以有效結(jié)合形成復(fù)合物的難題，這無(wú)疑為設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)遞送材料展開(kāi)了一個(gè)新的思路。1.2.4含氟高分子與配位高分子相似，在陽(yáng)離子高分子上引入氟化集團(tuán)后，如氟化修飾的樹(shù)枝狀大分子dendrimer以及氟化修飾PEI[66]作為載體遞送基因時(shí)都有良好的表現(xiàn)。在陽(yáng)離子高分子表面引入含氟烷基鏈或含氟芳香化合物時(shí)可以顯著地提高陽(yáng)離子高分子與核酸復(fù)合物在血清中的穩(wěn)定性，具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞、增強(qiáng)內(nèi)涵體逃逸的能力，從而可以顯著的提高氟化高分子的基因轉(zhuǎn)染效率[64]。圖1.5高分子引入胍基的機(jī)理對(duì)多種蛋白遞送效率示意圖[62]

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Modulation of faecal metagenome in Crohn’s disease:Role of microRNAs as biomarkers[J]. María Rojas-Feria,Teresa Romero-García,Jose ángel Fernández Caballero-Rico,Helena Pastor Ramírez,Marta Avilés-Recio,Manuel Castro-Fernandez,Natalia Chueca Porcuna,Manuel Romero-G?mez,Federico García,Lourdes Grande,José A Del Campo.  World Journal of Gastroenterology. 2018(46)
[2]新型生物醫(yī)用材料:肽類樹(shù)枝狀大分子及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[J]. 顧忠偉,羅奎,佘汶川,吳堯,何斌.  中國(guó)科學(xué):化學(xué). 2010(03)



本文編號(hào)：3454720