【摘要】：細(xì)胞中的線粒體處于經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、分裂與融合的活動(dòng)狀態(tài)。線粒體的不斷融合與分裂確保了線粒體之間DNA的混合從而保證了線粒體代謝功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。線粒體的融合是由一組dynamin類GTP酶所調(diào)節(jié)的。迄今為止的研究表明,這類分子基因的突變均會(huì)導(dǎo)致遺傳性神經(jīng)退行性疾病。親管蛋白(syntabulin)在神經(jīng)細(xì)胞軸突的囊泡和線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)過程中扮演著重要角色。我們近來的研究發(fā)現(xiàn),親管蛋白也具有誘導(dǎo)線粒體融合的作用,其作用機(jī)制未清。本論文通過利用分子克隆、體外表達(dá)、基因沉默、分子和亞細(xì)胞水平動(dòng)態(tài)觀察以及免疫共沉降等手段對(duì)親管蛋白誘導(dǎo)線粒體融合的機(jī)制進(jìn)行了探討。研究發(fā)現(xiàn),親管蛋白除了通過增加線粒體頂端接觸外,還通過促進(jìn)線粒體側(cè)向間的相互作用和垂直接觸來完成誘導(dǎo)線粒體在微管平臺(tái)上融合并形成長(zhǎng)管狀的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。親管蛋白通過其螺旋盤卷區(qū)的相互作用將兩線粒體沿其長(zhǎng)軸并行排列或垂直接觸并進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體的側(cè)向融合和分枝。當(dāng)微管解聚后,線粒體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)消失,短桿狀線粒體由親管蛋白組裝成側(cè)向排列的特殊結(jié)構(gòu),階梯狀親管蛋白將多個(gè)線粒體聯(lián)結(jié)成一個(gè)復(fù)合體,少數(shù)細(xì)胞中可見長(zhǎng)管狀線粒體由親管蛋白黏著成雙管結(jié)構(gòu)。通過活細(xì)胞動(dòng)態(tài)觀察,我們證實(shí)了在天然表達(dá)親管蛋白的原代神經(jīng)細(xì)胞中,線粒體確實(shí)存在側(cè)向融合和垂直融合。因此,親管蛋白是以一種新的調(diào)節(jié)方式——即促進(jìn)線粒體的側(cè)向相互作用而導(dǎo)致線粒體的融合并通過微管這一支架完成管網(wǎng)狀的線粒體結(jié)構(gòu)。線粒體的融合過程一般需要GTP酶的參與,我們研究還發(fā)現(xiàn)的線粒體GTP酶Miro是親管蛋白的結(jié)合蛋白,它可能也參與親管蛋白誘導(dǎo)的線粒體融合過程�？傊�,本論文首次發(fā)現(xiàn)了Dynamin的GTP酶之外的,以親管蛋白、微管骨架和Miro GTP酶為核心的一種新的線粒體融合調(diào)節(jié)體系。這將是線粒體融合方式的一個(gè)重要補(bǔ)充。
[Abstract]:The mitochondria in the cell are in a state of regular motion, division, and fusion. The continuous fusion and division of mitochondria ensure the mixing of DNA between mitochondria, thus ensuring the normal functioning of mitochondrial metabolic function. Mitochondrial fusion is regulated by a set of dynamin-like GTP-like enzymes. Studies so far have shown that mutations in these molecular genes can lead to hereditary neurodegenerative diseases. Tubular protein (syntabulin) plays an important role in the vesicle and mitochondrial transport of neuronal axons. Our recent studies have found that parenteral proteins can also induce mitochondrial fusion, the mechanism of which is unclear. In this paper, molecular cloning, in vitro expression, gene silencing, dynamic observation of molecular and subcellular level and immuno-co-deposition were used to investigate the mechanism of mitochondrial fusion induced by parenteral proteins. In addition to increasing the apical contact of mitochondria, parenteral proteins can induce mitochondrial fusion on microtubule platform and form long tubular network structure by promoting the interaction and vertical contact between mitochondria. The two mitochondria were arranged or contacted perpendicularly along their long axis by the interaction of capsid region and further induced the lateral fusion and branching of mitochondria. When the microtubule was depolymerized, the reticular structure of the mitochondria disappeared, and the short rod mitochondria were assembled into a special laterally arranged structure by the parent proteins. In a few cells, the long tubular mitochondria are formed by the attachment of the parent proteins into a double tubular structure. Through the dynamic observation of living cells, we have confirmed that in the primary nerve cells which naturally express the parent protein, the mitochondria do exist lateral fusion and vertical fusion. Therefore, parenteral protein is a new regulation mode, that is, to promote the side interaction of mitochondria, resulting in mitochondrial fusion and the completion of tubular reticular mitochondrial structure through microtubule scaffold. The process of mitochondrial fusion usually requires the participation of GTP enzyme. We also found that mitochondrial GTP enzyme Miro is a binding protein of the parent protein, and it may also participate in the process of mitochondrial fusion induced by the parent protein. In conclusion, we first found a new mitochondrial fusion regulatory system with the core of tubulin, microtubule skeleton and Miro GTP enzyme in addition to the GTP enzyme of Dynamin. This will be an important complement to the mitochondrial fusion approach.
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：Q244

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本文編號(hào)：2258610