【摘要】：近些年來納米材料由于其獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì),得到科學(xué)界的廣泛關(guān)注和研究。納米尺度的微�？梢愿咝У卦隗w內(nèi)運(yùn)輸,從而實(shí)現(xiàn)其在生物醫(yī)學(xué)、納米藥物儲存以及藥物遞送釋放等領(lǐng)域的應(yīng)用,這些獨(dú)特的性質(zhì)使納米材料與傳統(tǒng)宏觀材料相比,具有更加明顯的優(yōu)勢。與此同時(shí),納米科學(xué)與其他學(xué)科融合形成的交叉學(xué)科也隨之成為研究熱點(diǎn),成為新興的研究領(lǐng)域。富勒烯及其衍生物具有特殊的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì),在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用最為廣泛。早期就有文獻(xiàn)指出富勒烯衍生物對HIV蛋白酶具有良好的抑制效果,在此研究的基礎(chǔ)上,有實(shí)驗(yàn)報(bào)道幾種特殊修飾的富勒烯衍生物對蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶家族的多種酶都呈現(xiàn)較好的抑制活性,但是具體的作用機(jī)理卻不明朗。因此,本研究采用分子優(yōu)化,分子對接,分子動力學(xué)模擬以及結(jié)合自由能計(jì)算等手段從理論的角度對富勒烯抑制劑在Protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)中的結(jié)合模式以及抑制機(jī)理進(jìn)行考察。研究發(fā)現(xiàn)富勒烯抑制劑的尺寸和PTP1B的活性口袋大小相近,可以很好的結(jié)合在活性口袋中。并且,兩種富勒烯抑制劑可能都作為競爭性抑制劑起作用,通過結(jié)合在活性位點(diǎn)阻止底物的結(jié)合從而達(dá)到抑制效果。來自富勒烯修飾基團(tuán)上的負(fù)電親水基團(tuán)和P-loop上的殘基Arg221,識別環(huán)區(qū)上的Lys116和Lys120形成強(qiáng)烈的靜電作用,這可能是富勒烯抑制劑進(jìn)入活性中心的主要驅(qū)動力,而周圍的非極性殘基對富勒烯碳籠的范德華貢獻(xiàn)也是其能穩(wěn)定在活性口袋的重要原因。另外,富勒烯抑制劑結(jié)合在活性中心之后,會引起WPD loop的偏轉(zhuǎn),造成催化酸Asp181遠(yuǎn)離活性中心,可能是富勒烯抑制劑優(yōu)秀抑制活性的一個(gè)原因。對富勒烯抑制劑抑制模式的探究可以為高效、新型抑制劑的設(shè)計(jì)和改造提供指導(dǎo)。此外,我們還使用分子動力學(xué)模擬考察了纖維素酶Cel48F在石墨烯等碳納米材料上的固載作用,以及固載前后對纖維素酶體系催化活性的影響。研究發(fā)現(xiàn),除了Glu55和Asp230的作用之外,Glu44對纖維素酶活性的影響有重要影響。水解過程中Glu44可以維持底物構(gòu)象并且可能作為催化堿促進(jìn)水解的順利進(jìn)行,在水解之后Glu44協(xié)助產(chǎn)物從蛋白中解離。拉伸分子動力學(xué)模擬研究表明,產(chǎn)物解離初期,Glu44,Glu55,Asp494和Trp611等參與氫鍵重排作用,有效地降低產(chǎn)物的滑行能壘,促進(jìn)產(chǎn)物的解離。而在解離后期,產(chǎn)物解離的主要動力來自于溶劑,由于溶劑的無序性運(yùn)動使得底物解離的方向并不確定。再此基礎(chǔ)上,我們考察了其在石墨烯上固載化的可能性,研究發(fā)現(xiàn)Cel48F可以通過一些非極性作用和堆積作用力靠近石墨烯層。綜上兩方面,利用分子模擬手段研究生物體系的基本性質(zhì)及其在納米材料中的應(yīng)用機(jī)理,對碳納米材料的生物應(yīng)用和改進(jìn)具有理論指導(dǎo)意義。
[Abstract]:In recent years, nanomaterials have received extensive attention and research in the scientific community because of their unique physical and chemical properties. Nanoscale particles can be transported in vivo efficiently, thus achieving their applications in biomedicine, nanopharmaceutical storage and drug delivery and release. These unique properties allow nanomaterials to compare with traditional macro materials. Have more obvious advantage. At the same time, the interdiscipline of nanoscience and other disciplines has become a research hotspot and a new research field. Fullerene and its derivatives have special physical structure and chemical properties and are widely used in biomedical field. Fullerene derivatives have been shown to have a good inhibitory effect on HIV protease in the early days. It has been reported that several special modified fullerene derivatives have good inhibitory activity on protein tyrosine phosphatase family enzymes, but the specific mechanism is not clear. Therefore, molecular optimization, molecular docking, molecular dynamics simulation and binding free energy calculation were used to investigate the binding mode and inhibition mechanism of fullerene inhibitors in Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) from the theoretical point of view. It was found that the size of fullerene inhibitor was similar to that of active pocket of PTP1B. Moreover, both fullerene inhibitors may act as competitive inhibitors, which can inhibit the binding of substrates by binding to active sites. The negative hydrophilic group from fullerene modified group and the residue Arg221, on P-loop recognize Lys116 and Lys120 on the ring region to form a strong electrostatic interaction, which may be the main driving force for fullerene inhibitors to enter the active center. The nonpolar residues around contribute to the van der Waals contribution of fullerene carbon cages, which is also an important reason for the stability in the active pockets of fullerene carbon cages. In addition, the binding of fullerene inhibitor to the active center will cause the deflection of WPD loop, which may cause the catalytic acid Asp181 to stay away from the active center, which may be one of the reasons for the excellent inhibitory activity of fullerene inhibitor. The study of the inhibition mode of fullerene inhibitors can provide guidance for the design and modification of new and efficient inhibitors. In addition, we also investigated the immobilization of cellulase Cel48F on graphene and other carbon nanomaterials by molecular dynamics simulation, and the effect of immobilization on the catalytic activity of cellulase system before and after immobilization. In addition to the effects of Glu55 and Asp230, the effect of Glu44 on cellulase activity was found to be significant. During hydrolysis, Glu44 can maintain the conformation of the substrate and may be used as a catalytic base to facilitate the hydrolysis. After hydrolysis, Glu44 assists in the dissociation of the product from the protein. The results of tensile molecular dynamics simulation show that Glu44-Glu55Asp494 and Trp611 are involved in hydrogen bond rearrangement, which can effectively reduce the gliding barrier of the product and promote the dissociation of the product. In the later stage of dissociation, the main motive force of product dissociation comes from solvent, and the direction of substrate dissociation is uncertain due to the disordered movement of solvent. On this basis, we investigated the possibility of its immobilization on graphene. It was found that Cel48F can close to the graphene layer through some nonpolar effects and stacking forces. In summary, molecular simulation is used to study the basic properties of biological system and its application mechanism in nanomaterials, which is of theoretical significance for the biological application and improvement of carbon nano-materials.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q55;TB383.1

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本文編號：2257021