許多化學(xué)品具有潛在的內(nèi)分泌干擾效應(yīng),會(huì)對(duì)人類健康和生態(tài)系統(tǒng)造成危害。僅僅通過實(shí)驗(yàn)方法篩選內(nèi)分泌干擾物,成本昂貴、費(fèi)時(shí)費(fèi)力,且部分化合物尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)樣品,因此,有必要建立有機(jī)污染物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的高通量（虛擬）篩選模型和定量結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)（QSAR）模型。本研究結(jié)合分子對(duì)接和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法,建立了有機(jī)污染物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的QSAR模型；研究了蒽醌類（AQs）化合物和羥基多溴聯(lián)苯醚（HO-PBDEs）與激素受體間的相互作用,揭示了上述化合物的擬激素效應(yīng)與其分子結(jié)構(gòu)間的內(nèi)在聯(lián)系�；�7類化合物的雌激素效應(yīng)相對(duì)效應(yīng)勢(shì)（logRP）和DRAGON次件計(jì)算得到的分子結(jié)構(gòu)參數(shù),采用偏最小二乘（PLS）回歸,建立了化合物logRP值的QSAR模型。利用重組基因酵母法測(cè)定了外部獨(dú)立驗(yàn)證集的logRP值,對(duì)建立的QSAR模型進(jìn)行了性能評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明：建立的QSAR模型具有較好的擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預(yù)測(cè)能力,相關(guān)系數(shù)（R2）、交叉驗(yàn)證系數(shù)（Q2LOO）、外部可解釋方差（Q2EXT）分別為0.89、0.90、0.78�；衔锏拇萍に匦�(yīng)不僅與分子的大小、形狀和極化率有關(guān),還與分子的立體結(jié)構(gòu)特征及分子間的相互作用... 

【文章來源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：132 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

美國北卡羅來納大學(xué)計(jì)算毒理學(xué)研究中心的主要研究方向Fig.1.2ResearehfieldsfortheCarolinaeomPutationaltoxieologyeenterofuniversityofNorthCarolin

體與生物大分子受體之間的相互作用。分子對(duì)接比“鎖鑰模型”復(fù)雜得多，該方法不僅要滿足空間形狀的匹配，還要滿足能量的匹配。配體一受體結(jié)合時(shí)，存在氫鍵、靜電、范德華和疏水相互作用(如圖1.4所示)。前三種作用控制配體與受體的結(jié)合;疏水作用是兩者結(jié)合的驅(qū)動(dòng)力，疏水作用強(qiáng)，配體和受體才能排除水分子，相互結(jié)合在一起。分子結(jié)合時(shí)需要滿足以下互補(bǔ)匹配規(guī)則:①幾何形狀互補(bǔ)匹配，即復(fù)合物具有較大的接觸面積;②靜電相互作用互補(bǔ)匹配，即正負(fù)電荷相對(duì)應(yīng);③氫鍵相互作用互補(bǔ)匹配，即氫鍵供體對(duì)應(yīng)氫鍵受體;④疏水相互作用互補(bǔ)匹配。(2)配體一受體相互作用配體與受體相互作用是分子識(shí)別的過程，主要包括氫鍵相互作用、疏水相互作用、靜電相互作用和范德華力作用等。分子識(shí)別是由兩個(gè)分子的特定原子或基團(tuán)在性質(zhì)和空間上的契合所驅(qū)動(dòng)，具有高度的特異性，這種特異性本質(zhì)是雙方的互補(bǔ)性。①氫鍵相互作用由于氫原子核外只有一個(gè)電子且具有較低的電負(fù)性

Fig.2.6Histogramofthenumberofoeeurreneeof theresidualsagainsttheresidualsforlogRP圖2.7和圖2.8分別是采用歐幾里德距離方法和leverage方法表征的QSAR模型的應(yīng)用域。從圖中可以看出，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的所有化合物均在應(yīng)用域內(nèi)。訓(xùn)練集化合物的歐幾里德距離和ht在不同的區(qū)間中都有分布，說明訓(xùn)練集的化合物具有代表性。如圖2.8所示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集化合物的標(biāo)準(zhǔn)殘差(的<3，說明建立的QSAR模型沒有離群點(diǎn)。因此，建立的QSAR模型能夠用于預(yù)測(cè)外源化合物的雌激素效應(yīng)。 0.320.22才0.12 0.02一08贏 1.2 1.0600:n0纓瓤游一誕渺蚤巴蠟酬喊﹃瞪. 00.050.10.150.2025R7u+圖2.7建立的QSAR模型的應(yīng)用域(基于歐幾里德距離的方法) Fig.2.7APPlieabilitydomainofthedeveloPedQSARmodeldeseribedbytheEuelideandistanee一basedapproaeh

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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