細(xì)胞色素P450酶催化轉(zhuǎn)化是多數(shù)外源化合物在生物體內(nèi)代謝消除的重要途徑。P450酶代謝轉(zhuǎn)化能夠起到解毒作用,使污染物極性增強(qiáng),促進(jìn)其排泄過(guò)程;然而,反應(yīng)過(guò)程的中間體或產(chǎn)物可能易與生物大分子（如蛋白質(zhì)、核酸）結(jié)合產(chǎn)生毒性增強(qiáng)效應(yīng)。因此,研究P450酶的代謝反應(yīng)機(jī)制對(duì)評(píng)價(jià)有機(jī)污染物的生物轉(zhuǎn)化歸趨、毒理效應(yīng)和健康風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。基于活體動(dòng)物和試管實(shí)驗(yàn)等傳統(tǒng)方法探究P450酶代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程面臨動(dòng)物倫理、耗時(shí)費(fèi)力、依賴設(shè)備、化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)品缺乏等困境,難以捕捉和定性高活性反應(yīng)中間物種,難以滿足數(shù)量巨大且不斷增長(zhǎng)的有機(jī)化學(xué)品生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的客觀需求。因此,有必要發(fā)展外源化合物的P450酶代謝轉(zhuǎn)化路徑和產(chǎn)物的預(yù)測(cè)方法。隨著量子化學(xué)理論方法的快速發(fā)展以及計(jì)算機(jī)性能的高速提升,計(jì)算模擬已成為解決上述問(wèn)題的重要手段,在預(yù)測(cè)有機(jī)物的理化性質(zhì)、環(huán)境轉(zhuǎn)化路徑和產(chǎn)物分布、動(dòng)力學(xué)等方面具有優(yōu)勢(shì)。已有P450酶催化反應(yīng)機(jī)制的研究主要集中于常規(guī)化學(xué)底物（如烷烴、苯等）、內(nèi)源激素、藥物分子等。相比之下,種類眾多且結(jié)構(gòu)各異（烷基、芳基、鹵代）的環(huán)境有機(jī)污染物的P450酶代謝轉(zhuǎn)化機(jī)制仍有待揭示。本研究采用計(jì)算模擬方法,考察了 P45... 

【文章來(lái)源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．４?ＱＭ／ＭＭ區(qū)域劃分??Ｆｉ．?１．４?Ｄｉｖｉｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅＭ／ＭＭ?ｒｅｉｏｎｓ??

究了甲烷的Ｃ－Ｈ鍵羥基化￥１，之后眾多學(xué)者相繼研究了包括樟腦丸分子等總共超過(guò)十??種烷烴化合物［２】，形成了比較統(tǒng)一的Ｐ４５０酶催化Ｃ－Ｈ鍵羥基化的機(jī)理，即氫遷移??（ｈｙｄｒｏｇｅｎ?ａｔｏｍ?ｔｒａｎｓｆｅｒ，?ＨＡＴ）和氧反彈機(jī)理（圖１．７）：首先，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的Ｏ氧原子摘取??底物Ｃ－Ｈ鍵的Ｈ原子，形成Ｆｅ－ＯＨ和烷烴碳自由基，之后Ｆｅ－ＯＨ轉(zhuǎn)向，ＯＨ反彈到??碳自由基上形成醇。Ｓｈａｉｋ等人［４３Ｈ十算發(fā)現(xiàn)，Ｃ－Ｈ鍵的羥基化也遵循一個(gè)雙態(tài)反應(yīng)機(jī)制。??所謂雙態(tài)反應(yīng)，是指Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ的兩個(gè)簡(jiǎn)并自旋態(tài)（二、四重態(tài)）均參與的過(guò)程：在Ｃ－Ｈ??鍵羥基化過(guò)程中，ＨＡＴ是整個(gè)反應(yīng)的決速步驟，而二、四重態(tài)ＨＡＴ反應(yīng)能量接近，因??此均可參與反應(yīng)。研宄還發(fā)現(xiàn)，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｌ催化烷烴底物羥基化的速率與Ｃ－Ｈ鍵的鍵??解離能（ＢＤＥ）呈現(xiàn)線性相關(guān)關(guān)系。但當(dāng)ＣＨＨ鍵的ＢＤＥ較低時(shí)，如當(dāng)Ｃ－Ｈ鍵位于強(qiáng)吸電??子基的Ｃ？位時(shí)，線性相關(guān)變得不顯著。ＢＤＥ是指底物分子與底物自由基和氫原子的能??量差

?ＳＨ?ＳＨ??圖１．８?Ｐ４５０酶催化苯環(huán)羥基化的三條可能反應(yīng)路徑（環(huán)氧化、ＮＩＨ轉(zhuǎn)移和質(zhì)子穿梭）??Ｆｉｇ．?１．８?Ｔｈｒｅｅ?ｐｏｓｓｉｂｌｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｆｏｒ?ｂｅｎｚｅｎｅ?ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ?ｃａｔａｌｙｚｅｄ?ｂｙ?Ｐ４５０?ｅｎｚｙｍｅｓ??（ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ，?ＮＩＨ?ｓｈｉｆｔ?ａｎｄ?ｐｒｏｔｏｎ?ｓｈｕｔｔｌｅ）??除了常規(guī)化學(xué)物質(zhì)外，Ｐ４５０酶代謝反應(yīng)計(jì)算模擬研究的熱點(diǎn)底物是內(nèi)源激素及藥??物。在內(nèi)源激素方面，前人重點(diǎn)研宄了?ＣＹＰ?１９Ａ１（芳構(gòu)化酶）參與的性激素的合成和轉(zhuǎn)??化反應(yīng)，比如雌二醇轉(zhuǎn)化成雌激素酮，以及睪酮轉(zhuǎn)化成雌二醇等過(guò)程｜４４４叱藥物代謝研??宄涉及的底物眾多，如撲熱息痛［４７］、美西律％］、左美丙嗪１４９１等。Ｊｉ等人１４７１基于ＤＦＴ計(jì)??算研宄了撲熱息痛的Ｐ４５０酶代謝過(guò)程，比較了撲熱息痛分子的酰胺鍵Ｎ與Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨??反應(yīng)的三種可能機(jī)制：氫原子轉(zhuǎn)移（ＨＡＴ）、氧加成反應(yīng)（０ＡＲ）以及單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)（ＳＥＴ），??發(fā)現(xiàn)ＨＡＴ是主要的反應(yīng)機(jī)制。并且發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在Ｃｏｍｐｏｕｎｄ丨的兩個(gè)簡(jiǎn)并自旋態(tài)上所得的??產(chǎn)物不相同

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]In vitro assessment of thyroid hormone receptor activity of four organophosphate esters[J]. Xiaomin Ren,Linying Cao,Yu Yang,Bin Wan,Sufang Wang,Lianghong Guo.  Journal of Environmental Sciences. 2016(07)
[2]大遼河口及其毗鄰區(qū)域表層沉積物中多環(huán)芳烴的分布及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[J]. 王麗平,王安利,南炳旭,廖紹安.  海洋環(huán)境科學(xué). 2015(06)

碩士論文
[1]典型電子廢物處置場(chǎng)地PBDEs污染特征研究[D]. 吳曉飛.河北科技大學(xué) 2013



本文編號(hào)：2941764