【摘要】：四溴聯苯醚(2,2’,4,4’-tetrabromodiphenyl ether,SDE-47)、6-羥基-四溴聯苯醚(6-Hydroxy-tetrabromodiphenyl ether,6-OH-BDE~47)和6-甲氧基-四溴聯苯醚(6-Methoxy-tetrabromodiphenyl ether,6-MeO-BDE~47)是水生生物體內檢出頻率和檢出水平較高的多溴聯苯醚(Polybrominated diphenyl ether,PBDE)和羥基化、甲氧基化PBDEs衍生物。研究表明它們具有各種生殖發(fā)育毒性以及內分泌干擾效應。然而在水生毒性(尤其是魚類水生生物影響效應)研究方面仍存在以下局限性:(1)魚卵中的化合物大多由母子傳遞而來,而常用的傳統水暴露由于存在化合物吸附、吸收、富集、代謝等一系列體外體內過程,致使到達體內實際效應濃度和表觀暴露濃度相差很大,不能很好地反映該類化合物的實際體內劑量-效應關系。(2)己有文獻報道BDE-47可以影響下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT)軸上相關基因的表達,對生物體甲狀腺功能和甲狀腺激素濃度有影響。但針對6-OH-BDE~47和6-MeO-BDE~47的甲狀腺系統干擾研究尚未見報道。(3)BDE-47會通過多個受體介導產生不同程度的內分泌干擾效應。但是這些研究主要使用哺乳動物體外細胞報告基因實驗進行,細胞株來源復雜,所得結論矛盾,針對BDE-47衍生物的此類研究更為少見。本論文選擇BDE-47、6-OH-BDE-47和6-MeO-BDE-47作為研究對象,首先使用水暴露和顯微注射兩種胚胎暴露方式,研究三種化合物對斑馬魚早期生命階段的發(fā)育影響,并借助于化學分析手段評價顯微注射作為胚胎內暴露方式在研究此類化合物體內劑量-效應關系上的優(yōu)越性。在機理研究上,使用q-RT-PCR技術檢測了三種化合物對斑馬魚HPT軸上相關基因的表達調控情況,判斷化合物是否通過影響生物信號通路HPT軸影響斑馬魚的正常生理功能。本文還使用q-RT-PCR技術檢測了BDE-47及其衍生物對斑馬魚幼魚體內的芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、雄激素受體(androgen receptor, AR)、甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor, TR)、過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)、孕烷受體(pregnane X receptor, PXR)、糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)和鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor, MR)這8大受體和與8大受體基因相關的基因網絡的表達情況,得出三種化合物可能的受體介導內分泌干擾作用機制。研究結果如下：不同暴露方式斑馬魚胚胎發(fā)育影響研究結果表明6-OH-BDE-47的發(fā)育危害最大,可以引起斑馬魚胚胎發(fā)育延遲并具有較強的急性致死效應；高濃度的6-MeO-BDE-47可引起斑馬魚幼魚發(fā)生水腫、脊柱彎曲,從而導致體長較短；相比較,BDE-47的表觀影響最小。三種化合物總體富集能力表現為6-MeO-BDE-47 BDE-476-OH-BDE-47,6-MeO-BDE-47可以在魚體內轉化為6-OH-BDE-47。顯微注射方法與水暴露方法相比,能夠更好的反應體內劑量-效應關系。三種化合物對HPT軸的影響研究結果表明,化合物對HPT軸的干擾能在一定程度上較好地預警化合物對斑馬魚胚胎的發(fā)育影響。6-OH-BDE-47和6-MeO-BDE-47對HPT軸相關的基因表達呈現相反的抑制和誘導機制,而相同表觀濃度下BDE-47則未引起HPT軸相關的基因異常表達,其對甲狀腺系統干擾能力最低。三種化合物的內分泌干擾機制存在差異,它們分別對特定的受體起作用。6-OH-BDE-47可能通過AhR、ER和MR介導對斑馬魚產生內分泌干擾作用,6-MeO-BDE-47可能通過AhR、ER、AR、TR、GR介導而產生內分泌干擾作用,而BDE-47可能通過AhR、ER和GR介導而產生內分泌干擾作用。
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：X171.5

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1 鄭新梅;BDE-47、6-OH-BDE-47與6-MeO-BDE-47的斑馬魚胚胎發(fā)育影響和內分泌干擾機制研究[D];南京大學;2013年

本文編號：2806803