【摘要】：端粒(Telomere)是位于真核細(xì)胞染色體末端的非編碼重復(fù)DNA序列和特異性結(jié)合蛋白組成的復(fù)合體,在染色體末端形成“帽子”的特殊結(jié)構(gòu),其功能主要是維持基因組的穩(wěn)定性和染色體的完整性。隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加,端粒長度逐漸縮短,當(dāng)端粒長度縮短到臨界值時,細(xì)胞就會發(fā)生衰老或者凋亡。因此,端粒長度可以作為細(xì)胞或生物衰老的生物標(biāo)志物。大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),成人端粒長度縮短與許多衰老相關(guān)疾病有關(guān)。除了細(xì)胞分裂過程中端粒正�？s短外,端粒長度還受機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素的影響。目前研究普遍認(rèn)為,成人端粒長度的個體間差異主要取決于新生兒端粒長度以及出生以后端粒的磨損速率。與生命后期相比,生命早期端粒長度的縮短速度更快。因而,與新生兒或初始端粒長度縮短的相關(guān)的因素對個人的健康狀況或疾病發(fā)生具有重要的影響,新生兒端粒長度可作為終生疾病風(fēng)險的潛在生物標(biāo)志物。然而,目前關(guān)于端粒長度的研究多見于成人,有關(guān)新生兒端粒長度的研究較少,宮內(nèi)環(huán)境暴露對新生兒端粒長度的影響在很大程度上尚未確定。因此,本研究利用同濟(jì)武漢出生隊列數(shù)據(jù),分別探討孕期尿鄰苯二甲酸酯(Phthalic acid esters/phthalates,PAEs)濃度和孕期空氣污染物(PM_(2.5)、PM_(10)、NO_2、SO_2和CO)暴露與新生兒端粒長度之間的關(guān)聯(lián)性,并探索PAEs和空氣污染物暴露對新生兒端粒長度影響的關(guān)鍵窗口期。研究內(nèi)容分為以下兩個部分:第一部分孕期尿鄰苯二甲酸酯濃度與新生兒端粒長度的關(guān)聯(lián)性研究目的:PAEs是一類常見的內(nèi)分泌干擾物,廣泛存在于環(huán)境中。研究發(fā)現(xiàn)PAEs暴露能提高孕婦氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平,兩者皆是端粒長度縮短的重要機(jī)制。目前關(guān)于孕期PAEs暴露對新生兒端粒長度影響的研究較少。本研究旨在探討孕早、中、晚三期尿PAEs代謝物濃度與新生兒端粒長度之間關(guān)聯(lián)性。方法:研究對象來自一項正在進(jìn)行的前瞻性出生隊列,該隊列于2013年11月至2015年3月,在武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)共招募762名孕婦以及其所生嬰兒。通過問卷調(diào)查和病歷記錄獲取孕婦的人口學(xué)特征、生活方式以及妊娠和分娩信息,并收集其孕早、中、晚三期尿液樣本和新生兒臍帶血樣本。采用熒光定量PCR方法測定臍帶血白細(xì)胞的相對端粒長度。通過超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)方法測量孕婦孕三期尿液中的7種PAEs代謝物濃度,包括MEP、MECPP、MEHP、MEHHP、MEOHP、MBzP以及MBP。采用Multiple informant model分析孕三期尿PAEs主要代謝物濃度與臍帶血白細(xì)胞端粒長度之間的關(guān)聯(lián)性,并探索PAEs代謝物對臍帶血端粒長度影響的關(guān)鍵時間窗口。采用限制性立方樣條模型進(jìn)一步評估孕三期尿PAEs代謝物濃度與臍帶血端粒長度之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果:在校正母親年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、產(chǎn)次、母親文化程度、孕期被動吸煙、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、嬰兒性別、新生兒出生體重和分娩孕周后,孕早期尿MECPP、MEHHP、MEOHP、(50)LMW和(50)DEHP濃度每增加2倍,臍帶血端粒長度分別縮短2.28%(95%CI:-4.12%,-0.42%)、2.46%(95%CI:-4.32%,-0.58%)、2.83%((95%CI:-4.69%,-0.93%))、2.11%(95%CI:-3.81%,-0.38%)和3.22%(95%CI:-5.22%,-1.16%)。與最低四分位數(shù)濃度組相比,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、(50)LMW和(50)DEHP最高四分位數(shù)濃度組臍帶血端粒長度分別縮短11.22%(95%CI:-18.03%,-3.83%)、11.33%(95%CI:-18.12%,-3.96%)、9.22%(95%CI:-16.18%,-16.8%)、11.66%(95%CI:-18.45%,-4.32%)、8.08%(95%CI:-15.13%,-0.45%)、11.94%(95%CI:-18.68%,-4.64%)和11.93%(95%CI:-18.69%,-4.60%)(所有P _(trend)0.05)。限制性立方樣條結(jié)果顯示,孕早期尿MEP、MECPP、MEHHP、MEOHP、MBP、(50)LMW和(50)DEHP濃度與臍帶血端粒長度之間存在線性劑量-反應(yīng)關(guān)系(所有P_(overall)0.05,P_(nonlinear)0.05)。分層分析結(jié)果顯示,在女嬰、母親年齡≥28歲以及孕前BMI24 kg/m~2組中,孕早期尿MECPP、MEHHP、(50)LMW和(50)DEHP濃度與臍帶血端粒長度之間的負(fù)相關(guān)更顯著。結(jié)論:孕早期尿PAEs代謝物濃度與新生兒端粒長度之間呈負(fù)相關(guān)。盡管我們的研究結(jié)果還需要在其他人群中得到證實,但本次研究提示宮內(nèi)PAEs暴露可通過縮短新生兒端粒長度增加其今后慢性病或死亡風(fēng)險,同時本研究也為“健康與疾病的發(fā)育起源”學(xué)說提供研究證據(jù)。第二部分孕期空氣污染物暴露與新生兒端粒長度的關(guān)聯(lián)性研究目的:空氣污染是人體健康最大的環(huán)境威脅,大量的研究發(fā)現(xiàn)空氣污染與成人端粒長度有關(guān),然而關(guān)于空氣污染暴露對新生兒端粒長度影響的研究較少。新生兒初始端粒長度的減少預(yù)示著生命后期各種慢性疾病的患病風(fēng)險增加。研究新生兒端粒長度的影響因素,可為盡早采取相應(yīng)的干預(yù)措施預(yù)防成人期疾病發(fā)生發(fā)展提供研究依據(jù)。本研究旨在探討孕期空氣污染暴露與新生兒端粒長度之間的關(guān)聯(lián)性。方法:基于武漢兒童醫(yī)院正在進(jìn)行的一項前瞻性出生隊列研究,于2013年11月至2015年3月,共有招募762對母嬰為研究對象。通過問卷調(diào)查和病歷記錄獲取孕婦的人口學(xué)特征、生活方式以及妊娠和分娩信息。采用熒光定量PCR方法測定臍帶血白細(xì)胞相對端粒長度�；谠袐D懷孕期間的家庭住址,采用土地利用回歸模型評估孕婦孕期孕三期PM2.5、PM10、SO2、NO2和CO平均暴露濃度。利用Multiple informant model分析孕三期空氣污染暴露與臍帶血端粒長度之間的關(guān)聯(lián)性,并探討空氣污染物暴露對端粒長度影響的敏感窗口期。采用限制性立方樣條模型分析孕三期空氣污染物暴露與臍帶血端粒長度之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果:在校正母親年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、產(chǎn)次、母親文化程度、孕期被動吸煙、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、嬰兒性別、新生兒出生體重、分娩孕周和分娩季節(jié)后,孕晚期PM2.5、PM10、SO2濃度每升高10?g/m3和CO濃度每升高100?g/m3,臍帶血端粒長度分別縮短3.71%(95%CI:-6.06%,-1.30%)、3.24%(95%CI:-5.29%,-1.14%)、11.07%(95%CI:-18.86%,-2.53%)和3.67%(95%CI:-6.27%,-1.00%)。與最低四分位數(shù)濃度組相比,孕晚期PM2.5、PM10和SO2最高四分位濃度組的臍帶血端粒長度分別縮短17.13%(95%CI:-27.55%,-5.22%)、18.69%(95%CI:-27.96%,-8.22%)和18.16%(95%CI:-29.01%,-5.66%)(所有Ptrend0.05)。孕三期NO2暴露與臍帶血端粒長度無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。限制性立方樣條結(jié)果顯示,孕晚期PM10、SO2和CO暴露濃度與臍帶血端粒長度之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈線性劑量-反應(yīng)關(guān)系(所有Poverall0.05,Pnonlinear0.05)。孕晚期PM2.5暴露濃度與臍帶血端粒長度之間呈現(xiàn)非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系(Pnonlinear=0.016)。分層分析結(jié)果顯示,孕晚期暴露PM2.5、PM10、SO2和CO與臍帶血端粒長度之間的負(fù)相關(guān)在男嬰、母親年齡≥28歲以及孕前BMI24 kg/m2組中更顯著。結(jié)論:本次研究發(fā)現(xiàn),孕晚期PM2.5、PM10、SO2和CO暴露與新生兒端粒長度縮短有關(guān)聯(lián),此關(guān)聯(lián)在男嬰、年齡較大以及孕前BMI正常的母親中更明顯。本次研究結(jié)果提示,空氣污染可能通過縮短新生兒端粒長度從而對人體產(chǎn)生長遠(yuǎn)的健康危害。
【圖文】：

孕三期尿鄰苯二甲酸酯代謝物濃度之間的Spearman相關(guān)系數(shù)

孕三期空氣污染物濃度之間的Spearman相關(guān)系數(shù)
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R17;R12

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本文編號：2610270