本文選題：糖皮質(zhì)激素 + 細(xì)胞凋亡��； 參考：《中國(guó)醫(yī)科大學(xué)》2006年博士論文

【摘要】：前言 急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童腫瘤中的常見病,隨著聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用,白血病的治愈率在不斷提高,但仍有20%病人因臨床耐藥而復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)如地塞米松等能有效誘導(dǎo)凋亡,尤其對(duì)淋巴細(xì)胞影響巨大,已成為治療白血病的重要抗腫瘤藥。目前GC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)理及耐藥機(jī)制仍不完全清楚,多數(shù)研究認(rèn)為GC與其受體結(jié)合后激活細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)基因,通過轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。GC耐藥機(jī)制異常復(fù)雜,GC作用通路的任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致耐藥發(fā)生,包括GC代謝酶異常、GC受體基因表達(dá)異常、GC受體相關(guān)蛋白異常、GC作用的靶基因異常,以及能干擾GC反應(yīng)的其他信號(hào)途徑的參與等。在GC誘導(dǎo)凋亡及其耐藥機(jī)制的研究中,Bcl-2家族因具有調(diào)節(jié)凋亡作用而備受關(guān)注。Bcl-2家族分為抗凋亡及促凋亡成員,抗凋亡成員包括Bcl-2、Bcl-xL等,促凋亡成員包括Bax、Bak、Bid、Bad、Bim、Puma、Noxa等,其中Bim、Puma等僅含BH3區(qū)的BH3-only促凋亡成員成為Bcl-2家族的研究熱點(diǎn)。微陣列分析發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞中GC能誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bim的表達(dá)。有報(bào)道GC作用于Bim或Puma基因敲除的小鼠后,不能誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡,說明Bim及Puma是體內(nèi)GC誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的重要啟動(dòng)因子。研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族BH3區(qū)模擬物HA14-1能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性。Bcl-2家族成員Bim及Puma在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用,但在GC誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞凋亡中所起的作用尚不完全清楚,且目前的研究?jī)H限于動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及有限的細(xì)胞系,與臨床的關(guān)聯(lián)不緊密。對(duì)Bcl-2家族模擬物HA14-1在GC耐藥ALL細(xì)胞中的作用及誘導(dǎo)ALL細(xì)胞凋亡的途徑,目前的研究仍然有限。
[Abstract]:Acute lymphoblastic leukemia (acute lymphoblastic leukemiaall) is a common disease in children's tumors. With the application of combined chemotherapeutic drugs, the cure rate of acute lymphoblastic leukemia is increasing. However, there are still 20% of patients relapse due to clinical drug resistance. Glucocorticoids (GC), such as dexamethasone (Dexamethasone), can induce apoptosis effectively, especially on lymphocytes, which has become an important antitumor drug in the treatment of leukemia. At present, the mechanism of cell apoptosis induced by GC and the mechanism of drug resistance are not completely clear. Most studies suggest that GC binds to its receptor and activates genes related to the nucleus. Regulation of apoptosis by transcriptional activation or expression of transcription suppressor gene; abnormal mechanism of GC resistance; abnormal interaction of GC with any link of the pathway can lead to drug resistance. These include the abnormal expression of GC receptor gene and the target gene abnormality of GC receptor related protein, as well as the involvement of other signal pathways that interfere with GC response. In the study of the mechanism of apoptosis induced by GC and its drug resistance, the Bcl-2 family has attracted much attention for its role in regulating apoptosis. The Bcl-2 family is divided into anti-apoptotic and pro-apoptotic members, including Bcl-2C Bcl-xL, and Bax-BakBidadine BadBadBima PumaAN Noxa and so on, and the anti-apoptotic members include Bcl-2Bcl-xL and so on. BH3-only apoptosis-promoting members such as BH3-only Puma have become the research focus of Bcl-2 family. Microarray analysis showed that GC could induce the expression of apoptotic protein Bim in lymphocytes. It has been reported that GC can not induce apoptosis of lymphocytes in mice after bim or Puma gene knockout, indicating that Bim and Puma are important promoters of GC induced apoptosis of lymphocytes in vivo. It was found that HA14-1, a BH3 mimic of Bcl-2 family, could induce apoptosis and enhance the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic agents. Bcl 2 family members Bim and Puma played an important role in the process of apoptosis. However, the role of GC- induced apoptosis in leukemic cells is not fully understood, and the current research is limited to animal experiments and limited cell lines, and is not closely related to clinical practice. The role of Bcl-2 family mimic HA14-1 in GC resistant all cells and the pathway of inducing apoptosis of all cells are still limited.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號(hào)】：D919

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2114067