【摘要】：復(fù)雜系統(tǒng)的研究清楚地表明了系統(tǒng)的整體行為是由它們的結(jié)構(gòu)決定,而不是由個(gè)體的性質(zhì)決定的。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法已成為研究復(fù)雜系統(tǒng)的有力工具,通常將系統(tǒng)中的個(gè)體抽象為節(jié)點(diǎn),個(gè)體間的相互關(guān)系抽象為節(jié)點(diǎn)間的連邊,用來(lái)研究系統(tǒng)的整體性質(zhì)。這樣的方法己被用來(lái)理解生物系統(tǒng)中基因的功能。 原發(fā)性高血壓是遺傳與環(huán)境因素長(zhǎng)期相互作用而形成的一種疾病,鹽是高血壓形成的重要環(huán)境因素之一。人群內(nèi)不同個(gè)體對(duì)鹽負(fù)荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應(yīng),存在鹽敏感性。鹽敏感性是個(gè)體血壓對(duì)鹽的遺傳易感性,是原發(fā)性高血壓的一種重要的中間遺傳表型。關(guān)于鹽敏感性高血壓的臨床研究和治療已有顯著改善,然而其分子機(jī)理和病理仍有待深入研究。 本文采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的分析方法,基于生物知識(shí)和網(wǎng)絡(luò)理論,通過(guò)構(gòu)建高血壓相關(guān)基因的表達(dá)網(wǎng)絡(luò)、2-模網(wǎng)絡(luò)和加權(quán)網(wǎng)絡(luò),從不同的角度分析研究基因、生物學(xué)通路與高血壓之間的關(guān)系。這種方法有助于探索高血壓在遺傳因素與發(fā)病原因上的復(fù)雜性與多樣性,為研究鹽敏感性高血壓以及其他復(fù)雜疾病的分子機(jī)理和疾病病理提供了另一個(gè)視角和新思路。 本文的主要結(jié)果如下： 1.基于Dahl鹽敏感性大鼠及其兩種對(duì)照品系的微陣列數(shù)據(jù),通過(guò)分析其基因表達(dá)數(shù)據(jù)的相關(guān)性,反向獲取基因間的相互關(guān)系,構(gòu)建了高血壓相關(guān)基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。對(duì)網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)和拓?fù)涮卣鞯姆治霰砻?該網(wǎng)絡(luò)是稀疏的,具有小世界特性、無(wú)標(biāo)度性質(zhì)及同配性。在結(jié)合分析已有的3個(gè)中心性指標(biāo)(度中心性、介數(shù)中心性和緊密度中心性)的基礎(chǔ)上,我們提出了一個(gè)新的綜合中心性指標(biāo)來(lái)全面反映已有的3個(gè)中心性指標(biāo)的貢獻(xiàn),確定出了高血壓基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的16個(gè)樞紐節(jié)點(diǎn)。這些樞紐節(jié)點(diǎn)即對(duì)應(yīng)于在高血壓中起重要作用的關(guān)鍵基因(Col4a1,Lcn2,Cdk4等),并得到了生物／醫(yī)學(xué)研究的證實(shí)。 2.通過(guò)挖掘基因和生物學(xué)通路的相關(guān)信息,我們構(gòu)建了包含兩類不同節(jié)點(diǎn)的2-�；�-通路網(wǎng)絡(luò)。對(duì)該網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)和拓?fù)湫再|(zhì)的分析表明,網(wǎng)絡(luò)中的兩類節(jié)點(diǎn)—基因節(jié)點(diǎn)和通路節(jié)點(diǎn)均具有冪律度分布,其中具有高度連接的基因和通路節(jié)點(diǎn)與高血壓疾病密切相關(guān)。為了獲得同類節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系,我們還分別構(gòu)建了基于通路信息的基因網(wǎng)絡(luò)和基于基因信息的通路網(wǎng)絡(luò),分析表明,這兩種網(wǎng)絡(luò)均具有小世界性質(zhì)和模塊化結(jié)構(gòu)。模塊化結(jié)構(gòu)能將網(wǎng)絡(luò)中的薄弱連接可視化,有助于篩選出與高血壓相關(guān)的關(guān)鍵基因或通路。 3.在上述兩種無(wú)權(quán)網(wǎng)絡(luò)(基因網(wǎng)絡(luò)和通路網(wǎng)絡(luò))的基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步構(gòu)建了加權(quán)基因網(wǎng)絡(luò)和加權(quán)通路網(wǎng)絡(luò),分別包括各自的邊權(quán)網(wǎng)絡(luò)和點(diǎn)權(quán)網(wǎng)絡(luò)。加權(quán)網(wǎng)絡(luò)相對(duì)于無(wú)權(quán)網(wǎng)絡(luò)而言具有更多的信息：邊權(quán)網(wǎng)絡(luò)可以刻畫(huà)節(jié)點(diǎn)間相互作用強(qiáng)度的差異性,而點(diǎn)權(quán)網(wǎng)絡(luò)則可以體現(xiàn)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度。因此,通過(guò)對(duì)加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的可視化,直觀地顯示出了網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)及連邊,而這些節(jié)點(diǎn)和連邊即對(duì)應(yīng)于高血壓疾病相關(guān)的關(guān)鍵基因和生物學(xué)通路,提示對(duì)高血壓疾病有重要影響。
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R544.1;N941.4;O157.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2649218