轉錄因子如何在數(shù)十億的堿基中找到并結合特異性位點,是轉錄調控和生物醫(yī)學領域研究的熱點和難點。研究表明轉錄因子與特異性序列的結合可以從兩個方面理解:一是熱力學的角度,即特異性由轉錄因子結合DNA特定位點的相對結合自由能決定。二是動力學的角度,即特異性與動態(tài)搜索過程中瞬態(tài)復合物的動力學性質相關。從熱力學角度出發(fā),轉錄因子與DNA結合的研究較為深入,影響因素主要包括靜電、氫鍵、疏水相互作用等,同時DNA形狀也具有重要影響。從動力學角度出發(fā)的相關研究較少,對于轉錄因子與DNA結合的動態(tài)調控機制也知之甚少。本論文以轉錄因子與DNA的特異性結合機制為科學問題,采用分子動力學模擬和生物信息學方法,分別從熱力學和動力學兩個角度研究轉錄因子與DNA的特異性識別機制。論文研究內容主要包括三個方面:一是采用分子動力學模擬方法研究單核苷酸多態(tài)性對轉錄因子與DNA相互作用的影響。二是構建了堿基堆積力矩陣,研究堿基堆積力在轉錄因子-DNA相互作用中的重要作用,并用于預測轉錄因子特異性結合位點。三是構建新的轉錄因子一維滑動模型,研究轉錄因子與DNA的動態(tài)識別機制。本文通過動力學模擬揭示單核苷酸多態(tài)性(SNP)通過別...

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【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞表
第一章 轉錄因子與DNA相互作用機制研究進展
    1.1 TF與 DNA相互作用機制
        1.1.1 直接識別機制
        1.1.2 間接識別機制
        1.1.3 堿基識別機制
        1.1.4 形狀識別機制
        1.1.5 蛋白質-DNA特異性識別現(xiàn)階段的問題
    1.2 DNA結合位點和蛋白質-DNA結合特異性的預測
        1.2.1 預測復合物的結合位點
        1.2.2 預測復合物的親和力以及突變對親和力的影響
        1.2.3 使用動力學模擬研究蛋白質-DNA相互作用
    1.3 蛋白質-DNA復合物的動態(tài)識別機理
        1.3.1 蛋白質識別特異性結合位點的模型
        1.3.2 轉錄因子1D滑動的實驗與理論模型
第二章 SNP位點對MEIS1與DNA結合的別構調控機制研究
    2.1 引言
    2.2 材料和方法
        2.2.1 野生型和突變型的模型構建
        2.2.2 分子動力學模擬
        2.2.3 RMSD分析
        2.2.4 自由能計算
        2.2.5 氫鍵分析
        2.2.6 DNA的構象分析
    2.3 結果與討論
        2.3.1 MEIS1-DNA的結構變化
        2.3.2 SNP對結合自由能的影響
        2.3.3 SNP與堆積力之間的關系
        2.3.4 氫鍵互作網(wǎng)絡的改變
        2.3.5 MEIS1和DNA之間的誘導契合機制
    2.4 結論
第三章 基于SNP對3-mer堆積力矩陣的影響預測轉錄因子的結合特異性
    3.1 引言
    3.2 材料和方法
        3.2.13 -mer堆積力自由能矩陣的構建
        3.2.2 建立SNP與對應的表型變異數(shù)據(jù)集
        3.2.3 建立高精度TF-DNA復合物晶體結構和統(tǒng)計JASPAR數(shù)據(jù)庫
        3.2.4 動力學模擬參數(shù)
        3.2.5 轉錄因子親和力預測模型
    3.3 結果與討論
        3.3.1 3-mer堆積力自由能矩陣的建立
        3.3.2 高精度晶體結構中DNA參數(shù)分析
        3.3.3 3-mer堆積力自由能差異矩陣和表型變異之間的關系
        3.3.4 堆積力和TF-DNA相互作用之間的關系
        3.3.5 基于堆積力的TF親和力定量模型
    3.4 結論
第四章 MEIS1 轉錄因子與DNA相互作用的一維滑動模型
    4.1 引言
    4.2 方法與材料
        4.2.1 動力學模擬所需模型的構建
        4.2.2 分子動力學模擬
        4.2.3 線性擴散的拉伸動力學模擬
        4.2.4 沿著大溝滑動的TMD動力學模擬
        4.2.5 1D擴散的PMF
        4.2.6 軌跡的馬爾科夫態(tài)分析
    4.3 結果與討論
        4.3.1 MEIS1 轉錄因子和長鏈DNA之間的原子級相互作用
        4.3.2 MEIS11D滑動的PMF
        4.3.3 線性擴散和旋轉擴散的馬爾科夫態(tài)
        4.3.4 MEIS1 的一維擴散系數(shù)與滑動距離
        4.3.5 搜索狀態(tài)和結合狀態(tài)的運動模式
    4.4 結論
總結與展望
參考文獻
附錄 A 論文發(fā)表情況
致謝



本文編號：3857304