轉(zhuǎn)錄因子如何在數(shù)十億的堿基中找到并結(jié)合特異性位點(diǎn),是轉(zhuǎn)錄調(diào)控和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。研究表明轉(zhuǎn)錄因子與特異性序列的結(jié)合可以從兩個(gè)方面理解:一是熱力學(xué)的角度,即特異性由轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA特定位點(diǎn)的相對(duì)結(jié)合自由能決定。二是動(dòng)力學(xué)的角度,即特異性與動(dòng)態(tài)搜索過程中瞬態(tài)復(fù)合物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相關(guān)。從熱力學(xué)角度出發(fā),轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合的研究較為深入,影響因素主要包括靜電、氫鍵、疏水相互作用等,同時(shí)DNA形狀也具有重要影響。從動(dòng)力學(xué)角度出發(fā)的相關(guān)研究較少,對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制也知之甚少。本論文以轉(zhuǎn)錄因子與DNA的特異性結(jié)合機(jī)制為科學(xué)問題,采用分子動(dòng)力學(xué)模擬和生物信息學(xué)方法,分別從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩個(gè)角度研究轉(zhuǎn)錄因子與DNA的特異性識(shí)別機(jī)制。論文研究?jī)?nèi)容主要包括三個(gè)方面:一是采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法研究單核苷酸多態(tài)性對(duì)轉(zhuǎn)錄因子與DNA相互作用的影響。二是構(gòu)建了堿基堆積力矩陣,研究堿基堆積力在轉(zhuǎn)錄因子-DNA相互作用中的重要作用,并用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子特異性結(jié)合位點(diǎn)。三是構(gòu)建新的轉(zhuǎn)錄因子一維滑動(dòng)模型,研究轉(zhuǎn)錄因子與DNA的動(dòng)態(tài)識(shí)別機(jī)制。本文通過動(dòng)力學(xué)模擬揭示單核苷酸多態(tài)性(SNP)通過別...

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞表
第一章 轉(zhuǎn)錄因子與DNA相互作用機(jī)制研究進(jìn)展
    1.1 TF與 DNA相互作用機(jī)制
        1.1.1 直接識(shí)別機(jī)制
        1.1.2 間接識(shí)別機(jī)制
        1.1.3 堿基識(shí)別機(jī)制
        1.1.4 形狀識(shí)別機(jī)制
        1.1.5 蛋白質(zhì)-DNA特異性識(shí)別現(xiàn)階段的問題
    1.2 DNA結(jié)合位點(diǎn)和蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合特異性的預(yù)測(cè)
        1.2.1 預(yù)測(cè)復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)
        1.2.2 預(yù)測(cè)復(fù)合物的親和力以及突變對(duì)親和力的影響
        1.2.3 使用動(dòng)力學(xué)模擬研究蛋白質(zhì)-DNA相互作用
    1.3 蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物的動(dòng)態(tài)識(shí)別機(jī)理
        1.3.1 蛋白質(zhì)識(shí)別特異性結(jié)合位點(diǎn)的模型
        1.3.2 轉(zhuǎn)錄因子1D滑動(dòng)的實(shí)驗(yàn)與理論模型
第二章 SNP位點(diǎn)對(duì)MEIS1與DNA結(jié)合的別構(gòu)調(diào)控機(jī)制研究
    2.1 引言
    2.2 材料和方法
        2.2.1 野生型和突變型的模型構(gòu)建
        2.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.3 RMSD分析
        2.2.4 自由能計(jì)算
        2.2.5 氫鍵分析
        2.2.6 DNA的構(gòu)象分析
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 MEIS1-DNA的結(jié)構(gòu)變化
        2.3.2 SNP對(duì)結(jié)合自由能的影響
        2.3.3 SNP與堆積力之間的關(guān)系
        2.3.4 氫鍵互作網(wǎng)絡(luò)的改變
        2.3.5 MEIS1和DNA之間的誘導(dǎo)契合機(jī)制
    2.4 結(jié)論
第三章 基于SNP對(duì)3-mer堆積力矩陣的影響預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合特異性
    3.1 引言
    3.2 材料和方法
        3.2.13 -mer堆積力自由能矩陣的構(gòu)建
        3.2.2 建立SNP與對(duì)應(yīng)的表型變異數(shù)據(jù)集
        3.2.3 建立高精度TF-DNA復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和統(tǒng)計(jì)JASPAR數(shù)據(jù)庫
        3.2.4 動(dòng)力學(xué)模擬參數(shù)
        3.2.5 轉(zhuǎn)錄因子親和力預(yù)測(cè)模型
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 3-mer堆積力自由能矩陣的建立
        3.3.2 高精度晶體結(jié)構(gòu)中DNA參數(shù)分析
        3.3.3 3-mer堆積力自由能差異矩陣和表型變異之間的關(guān)系
        3.3.4 堆積力和TF-DNA相互作用之間的關(guān)系
        3.3.5 基于堆積力的TF親和力定量模型
    3.4 結(jié)論
第四章 MEIS1 轉(zhuǎn)錄因子與DNA相互作用的一維滑動(dòng)模型
    4.1 引言
    4.2 方法與材料
        4.2.1 動(dòng)力學(xué)模擬所需模型的構(gòu)建
        4.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.3 線性擴(kuò)散的拉伸動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.4 沿著大溝滑動(dòng)的TMD動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.5 1D擴(kuò)散的PMF
        4.2.6 軌跡的馬爾科夫態(tài)分析
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 MEIS1 轉(zhuǎn)錄因子和長(zhǎng)鏈DNA之間的原子級(jí)相互作用
        4.3.2 MEIS11D滑動(dòng)的PMF
        4.3.3 線性擴(kuò)散和旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散的馬爾科夫態(tài)
        4.3.4 MEIS1 的一維擴(kuò)散系數(shù)與滑動(dòng)距離
        4.3.5 搜索狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)的運(yùn)動(dòng)模式
    4.4 結(jié)論
總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄 A 論文發(fā)表情況
致謝



本文編號(hào)：3857304