發(fā)布時間：2021-06-09 04:34

　　神經(jīng)酰胺是調(diào)控細胞分化、增殖、凋亡,調(diào)節(jié)機體衰老與腫瘤免疫等重大生命活動的重要活性脂質(zhì),同時也是糖鞘脂等一系列重要生理鞘脂合成的通用前體。作為鞘脂代謝的中心,神經(jīng)酰胺在機體內(nèi)的合成與降解受到嚴格調(diào)控,其合成包括從頭合成途徑、鞘磷脂酶途徑及補救途徑。盡管從頭合成途徑對于神經(jīng)酰胺在機體內(nèi)的合成量貢獻僅為5%～10%,但近年來對該條途徑中關(guān)鍵代謝酶的研究卻表明了它們與諸多疾病密切相關(guān),這也說明了該途徑在機體生命活動中的復(fù)雜性與重要性。旨在系統(tǒng)性地綜述神經(jīng)酰胺從頭合成途徑關(guān)鍵代謝酶的研究進展,為深入了解該途徑以及關(guān)鍵代謝酶的功能提供理論參考,同時也為今后針對該途徑的個性化藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。 

【文章來源】：生物學(xué)雜志. 2020,37(04)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)[7]

研究人員報道了鞘氨醇單胞菌中結(jié)合PLP的SPT高分辨率結(jié)構(gòu)[12], SPT單體由3個結(jié)構(gòu)域組成:N端結(jié)構(gòu)域、催化中心和C端結(jié)構(gòu)域(圖4),同時研究還表明PLP與Lys265結(jié)合,也就是說Lys265對發(fā)揮酶活至關(guān)重要[12]。因為該研究是SPT結(jié)構(gòu)的首次報道,不僅為分析突變位點的致病機制提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),還為之后的研究提供了方法學(xué)上的指導(dǎo)[13],為更好地研究該家族的催化機制提供了見解。該研究組使用已解析的結(jié)構(gòu)對人類酶建模,并將人類SPT1的Cys133映射到細菌SPT的Asn100上,將Val144映射到ASP111上,發(fā)現(xiàn)二者均靠近二聚體界面(圖4-A),因此突變會導(dǎo)致復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變化,進而影響酶活性[13]。SPT除了可以利用L-絲氨酸作為底物外還可以利用其它的氨基酸,研究表明突變使SPT失去了對絲氨酸的底物偏好性,導(dǎo)致絲氨酸和非絲氨酸衍生的鞘脂不平衡,所以出現(xiàn)了疾病HSAN1[14]。這兩項研究不得不使我們產(chǎn)生思考:突變可以使結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化,同時突變也導(dǎo)致了SPT底物偏好性的變化,那么SPT的底物特異性和結(jié)構(gòu)之間究竟是如何關(guān)聯(lián)的?雖然目前已經(jīng)解析了細菌中SPT的三維結(jié)構(gòu),也確定突變會導(dǎo)致SPT的底物偏好性產(chǎn)生變化,但是突變影響SPT底物偏好性產(chǎn)生變化后的下游事件尚不清楚,即信號是如何被逐級放大的還需要進行更深入的研究。

KDSR在神經(jīng)酰胺從頭合成途徑中的主要功能是在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的協(xié)助下將3-酮二氫鞘氨醇還原為二氫鞘氨醇(圖5)。KDSR屬于短鏈脫氫酶,是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的3次跨膜蛋白,N端具有一個跨膜區(qū),即1～21位氨基酸。C端包含兩個跨膜區(qū),分別為271～291位氨基酸和294～314位氨基酸,中間部分(22～270位氨基酸)是包含酶活性位點(186～190位氨基酸,YXXXK)的片段,面向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外的胞質(zhì)側(cè)[15](圖6-A)。目前尚無KDSR的三維結(jié)構(gòu)信息,但是我們利用結(jié)構(gòu)預(yù)測網(wǎng)站對其進行了預(yù)測,結(jié)構(gòu)中α螺旋和β折疊交替排列形成典型的羅斯曼折疊:β-α-β-α-β,符合脫氫酶家族的結(jié)構(gòu)特點(圖6-B)。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]神經(jīng)酰胺與肥胖相關(guān)疾病防治的研究進展[J]. 張敏,沈彤.  安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2020(01)



本文編號：3219941