得益于計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的高速發(fā)展,理論計(jì)算方法在當(dāng)今的物理,化學(xué)和生物等多個科學(xué)研究領(lǐng)域中扮演著越來越重要的角色。其中,像分子動力學(xué)模擬,分子對接模擬,量子力學(xué)計(jì)算等分子模擬方法在如今的藥物開發(fā)和設(shè)計(jì)中發(fā)揮著越來越大的作用。依靠各種計(jì)算生物物理學(xué)方法,我們能夠探究和認(rèn)識生物體內(nèi)各種物理化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理,理解相關(guān)疾病的致病原因,為開發(fā)新型的治療方法和藥物提供理論基礎(chǔ)。雖然各種分子模擬方法已經(jīng)取得了巨大發(fā)展并得到了廣闊的應(yīng)用,但是目前仍存在許多局限性。比如大分子體系的自由能計(jì)算,特別是熵的計(jì)算;溶劑模型;復(fù)雜反應(yīng)機(jī)理計(jì)算等方面還有很大的改進(jìn)空間。為了有效地和可靠地計(jì)算蛋白-蛋白,蛋白-配體等生物大分子體系的相互作用結(jié)合自由能,本課題組最近發(fā)展了Interaction Entropy（IE）方法用于計(jì)算結(jié)合自由能中的熵貢獻(xiàn)。結(jié)合MM/GBSA方法,MM/GBSA_IE方法被應(yīng)用于蛋白相互作用體系的計(jì)算機(jī)丙氨酸突變掃描的結(jié)合自由能差值計(jì)算中。由于計(jì)算上的高效性和結(jié)果的可靠性,基于MM/GBSA_IE方法的丙氨酸突變掃描顯示出廣闊的應(yīng)用前景。在本文中,我們主要... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

1蛋白-蛋白相互作用的丙氨酸突變掃描示意圖

1.3.2 蛋白-配體相互作用的丙氨酸突變掃描示意圖。丙氨酸突變前后的結(jié)能差值x abindG→ 由xbind G（野生型蛋白（Px）和配體（L）相互作用的由能）和abind G（突變蛋白（Pa）和配體（L）相互作用的結(jié)合自由能）計(jì)算得到。4 本文結(jié)構(gòu)本論文的主要內(nèi)容是將最近發(fā)展的基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突應(yīng)用于具有重要生物作用和意義的蛋白-蛋白和蛋白-配體相互作用體系。工作包括以下三部分：一、應(yīng)用基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突變掃 p53/PMI-MDM2/MDMX 這幾個蛋白-蛋白相互作用體系，將計(jì)算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行對比并對實(shí)驗(yàn)上未進(jìn)行丙氨酸突變的 MDM2 和 MDMX 進(jìn)行基預(yù)測。從而進(jìn)一步解釋 p53 和 PMI 與 MDM2 和 MDMX 相互作用的結(jié)

2.1 引言在本章中，我們應(yīng)用基于 MM/GBSA_IE 方法的丙氨酸突變掃描計(jì)算p53/PMI-MDM2/MDMX 復(fù)合物中的熱點(diǎn)殘基。腫瘤抑制蛋白 p53（p53 蛋白），通常被稱為“基因組的守護(hù)者（guardianofthegenome）”，p53 通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、DNA 修復(fù)、細(xì)胞衰老或凋亡來響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激（例如 DNA 損傷，缺氧和致癌基因激活），在維持基因組的穩(wěn)定性和完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，避免異常突變的發(fā)生（圖 2.1.1）[83-85]。活性 p53 蛋白對細(xì)胞生長具有強(qiáng)烈的抑制作用，并能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。因此，在細(xì)胞和胚胎的正常發(fā)育過程中，控制 p53 蛋白的活性至關(guān)重要。


本文編號：2969829