骨骼肌是人體最大的能量代謝器官,骨骼肌正常功能的維持高度依賴線粒體。隨著年齡增長而引起的骨骼肌線粒體功能衰退可以引發(fā)諸多的骨骼肌結構和代謝功能的一系列退行性改變,最后這些變化可以發(fā)展成為胰島素抵抗,并引發(fā)老年肥胖等。線粒體自噬是一種重要的線粒體質量控制機制,用于選擇性靶向和清除受損或功能障礙的線粒體。以往的研究發(fā)現(xiàn),PINK1,Parkin,NIX/BNIP3,BCL2L13和PBH2是線粒體自噬調控的重要因子。此外,線粒體動態(tài)調控因子MFN1,MFN2,OPA1,DRP1,FIS1以及線粒體基質蛋白酶LONP和CLPP,線粒體內膜蛋白酶YME1L1,AFG3L2和SPG7在線粒體質量控制中都發(fā)揮著至關重要的功能。FUNDC1作為一個新的線粒體自噬受體,已報道可以介導應激條件(例如低氧刺激)下誘導的線粒體自噬過程。當在哺乳細胞中敲降FUNDC1,低氧刺激時,線粒體自噬顯著受阻。但目前關于FUNDC1的研究集中在細胞上,其生理功能并不清楚。此外,骨骼肌線粒體自噬的生理功能以及其分子作用機制尚不清楚。在本研究中,我們用HSA-Cre或MCK-Cre小鼠與Fundcl-floxed(Fundclf/f)小鼠配繁,產生了兩個不同的骨骼肌FUNDC1特異性敲除小鼠品系,用來研究線粒體自噬受體FUNDC1介導的線粒體質量控制在骨骼肌中的作用。我們發(fā)現(xiàn)FUNDC1在各個不同的肌肉組織中都有顯著的敲除。通過分離骨骼肌或骨骼肌原代細胞的線粒體,我們發(fā)現(xiàn),在FUNDC1缺陷線粒體中,LC3-Ⅱ和P62蛋白水平顯著降低。骨骼肌原代細胞感染GFP-LC3腺病毒或mt-Keima慢病毒后,FUNDC1缺失細胞在線粒體自噬誘導劑FCCP處理后,顯著性降低線粒體自噬的發(fā)生。通過一系列體內和體外的實驗研究,我們證明了骨骼肌FUNDC1敲除導致線粒體自噬受阻,影響線粒體能量產生,例如ATP水平降低,MMP水平降低,ROS水平升高。此外,骨骼肌缺失FUNDC1通過調節(jié)線粒體功能,導致運動過程中RER的值較野生型的鼠更高,氧氣消耗顯著降低,肌肉脂肪利用率和運動耐力顯著下降。令人驚訝的是,在高脂飼喂條件下,骨骼肌FUNDC1敲除小鼠在喂養(yǎng)期間體內脂肪含量顯著下降,表現(xiàn)出抵抗高脂飼喂誘導的肥胖,顯著改善胰島素敏感性和葡萄糖的耐受能力。我們證明,肌肉FUNDC1缺失促進白色脂肪組織(包括eWAT和iWAT)的產熱重塑,顯著增加了脂肪產熱基因UCP1,Cidea和Dio2的表達。在作用機制上,我們發(fā)現(xiàn),白色脂肪組織褐色化的增加是由于線粒體功能受損產生的ROS誘導線粒體與細胞核的交流,激活了 P-eIF-2a/ATF4信號通路,使肌肉線粒體應激因子FGF21的表達顯著上調,從而促進了脂肪的產熱。進一步,我們通過FGF21和骨骼肌FUNDC1雙敲除的小鼠,我們發(fā)現(xiàn)FGF21的缺失會消除在高脂喂養(yǎng)過程中由于FUNDC1缺失而改善的機體代謝的表型。綜上所述,在骨骼肌敲除FUNDC1導致線粒體自噬受阻,進而使線粒體功能受損,導致線粒體產生的ROS增加,導致FGF21的誘導表達,它以內分泌的方式來促進脂肪產熱,最終保護小鼠免受高脂飼喂導致的肥胖和胰島素抵抗。我們的研究結果揭示了 FUNDC1依賴的線粒體質量控制通過調節(jié)肌肉-脂肪的代謝交流,在機體代謝穩(wěn)態(tài)維持中起十分重要作用。我們的發(fā)現(xiàn)提供了一個通過靶向骨骼肌中線粒體自噬來治療代謝疾病的潛在策略。
【學位單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：Q44

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本文編號：2808675