【摘要】：染色體組不穩(wěn)定性(Chromosomal Instability,CIN)由有絲分裂期染色體的錯(cuò)誤分離所導(dǎo)致,是多數(shù)癌癥的重要特征。染色體的準(zhǔn)確分離由一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,其中關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是黏連蛋白復(fù)合物(cohesin)介導(dǎo)的姐妹染色體粘連。脊椎動(dòng)物細(xì)胞中,姐妹染色體粘連在間期的DNA復(fù)制期就已經(jīng)建立,當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期,染色體臂上的cohesin會(huì)被粘連拮抗因子Wapl去除,為保證染色體正確整列,著絲粒處粘連不得在后期之前去除。然而,有絲分裂期著絲粒處粘連是如何躲避Wapl的去除作用而被保護(hù),迄今還不清楚。HP1(Heterochromatin Protein 1)是異染色質(zhì)的主要組成成分之一。哺乳動(dòng)物細(xì)胞的HP1和cohesin定位情況相似,即細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂時(shí),絕大部分HP1從染色體臂上脫離,只有小部分保留在著絲粒區(qū)。截止目前,HP1定位在有絲分裂期著絲粒區(qū)的功能還不甚清楚。人體中HP1家族包含三個(gè)組分:HP1α、HP1β和HP1γ,我們的研究發(fā)現(xiàn)雙敲除(double knock out,DKO)HP1α和HP1y會(huì)導(dǎo)致有絲分裂進(jìn)程缺陷以及著絲粒處粘連缺陷。特異性地破壞HP1α的Chromo-shadow domain(CSD)功能位點(diǎn),HP1α則不能發(fā)揮姐妹染色體粘連保護(hù)功能,若將HP1α的CSD強(qiáng)制帶到著絲粒處,足以恢復(fù)HP1雙敲除細(xì)胞中的粘連缺陷。之前的研究報(bào)道表明,Haspin通過(guò)拮抗粘連去除因子Wapl而保護(hù)著絲粒處粘連,有趣的是,我們的研究發(fā)現(xiàn)HP1依賴Haspin發(fā)揮粘連保護(hù)功能。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明,HP1α與Haspin氨基端的PxVxL基序直接結(jié)合并促進(jìn)Haspin在著絲粒區(qū)的定位。如果人為將外源Haspin帶到著絲粒區(qū)或者抑制Wapl活性,細(xì)胞則不再依賴HP1來(lái)發(fā)揮染色體粘連保護(hù)功能。綜上所述,在人體細(xì)胞中,HP1α和HP1y通過(guò)促進(jìn)Haspin在著絲粒區(qū)的定位來(lái)保護(hù)姐妹染色體粘連,HP1α和HP1y發(fā)揮著相互冗余的著絲粒區(qū)粘連保護(hù)功能。這項(xiàng)研究成果結(jié)束了長(zhǎng)久以來(lái)關(guān)于異染色質(zhì)是否以及如何參與調(diào)控染色體粘連的爭(zhēng)論,對(duì)于深入理解染色體粘連缺陷與染色體不穩(wěn)定性之間的關(guān)系具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q343.2
【圖文】：

動(dòng)粒分別與對(duì)應(yīng)紡錘體極的微管附著。著絲粒區(qū)姐妹染色體粘連通過(guò)抵抗紡錘體逡逑的牽拉，產(chǎn)生一定的張力來(lái)穩(wěn)定動(dòng)粒與微管的附著。動(dòng)粒與微管的接著方式有四逡逑種（圖１．１）：邋Ａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ連接（一對(duì)動(dòng)粒正確附著在從相反的兩極發(fā)出來(lái)的微逡逑管），Ｓｙｎｔｅｌｉｃ連接（一條染色體上的兩個(gè)動(dòng)粒與同一側(cè)微管連接），Ｍｏｎｏｔｅｌｉｃ連接逡逑（只有一個(gè)動(dòng)粒與紡鍵體連接）和Ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ連接（一個(gè)動(dòng)粒與來(lái)自雙極的紡鍵體逡逑連接）。逡逑當(dāng)細(xì)胞內(nèi)形成錯(cuò)誤的動(dòng)粒－微管連接時(shí)，一方面，極光激酶Ｂ邋（Ａｕｒｏｒａ邋Ｂ）很逡逑快感知到動(dòng)粒與微管間這種不對(duì)稱的張力，ＳＡＣ核心成分Ｍａｄｌ、Ｍａｄ２、Ｂｕｂ３、逡逑ＢｕｂＲｌ及檢查點(diǎn)激酶ＡｕｒｏｒａＢ、Ｂｕｂｌ和Ｍｐｓｌ被招募至著絲粒和動(dòng)粒區(qū)域，這些蛋逡逑白催化抑制ＡＰＣ／Ｃ－ＣＤＣ２０復(fù)合物（ＡＰＣ／ＣＣＤＣ２Ｑ），阻止后期的發(fā)生。這種抑制是逡逑通過(guò)將ＡＰＣ／Ｃ激活因子ＣＤＣ２０結(jié)合到由檢查點(diǎn)蛋白Ｍａｄ２、ＢｕｂＲｌ、Ｂｕｂ３和ＣＤＣ２０逡逑組成的有絲分裂檢查點(diǎn)復(fù)合物（Ｍｉｔｏｔｉｃ邋ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ邋ｃｏｍｐｌｅｘ，邋ＭＣＣ）中來(lái)實(shí)現(xiàn)逡逑的。另一方面，ＡｕｒｏｒａＢ可以矯正錯(cuò)誤的動(dòng)粒－微管連接，當(dāng)張力不足時(shí)，位于著逡逑絲粒內(nèi)層的ＡｕｒｏｒａＢ與其外層動(dòng)粒的底物較近

都被糾正的可能性很小，進(jìn)而導(dǎo)致染色體的錯(cuò)誤分離形成非整倍體。另外，大量逡逑ｓｙｎｔｅｌｉｃ連接方式的積累也會(huì)促進(jìn)ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致后期異常分離加劇逡逑（圖１．３）。這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為多余中心體和ＣＩＮ邋（實(shí)體腫瘤的兩個(gè)常見(jiàn)特征）之間存在逡逑直接聯(lián)系，這一機(jī)制可能是人類癌癥中ＣＩＮ的常見(jiàn)潛在原因。逡逑＾邋Ｔ＋ｒ逡逑圖１．３多余中心體會(huì)導(dǎo)致ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ動(dòng)粒－微管連接增多【４１。多余中心體通過(guò)改變紡鎊逡逑體幾何結(jié)構(gòu)促進(jìn)了邋ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ邋（綠色的紡鎊體）連接。此外，ｓｙｎｔｅｌｉｃ邋（藍(lán)色的紡鎊體）連接逡逑的積累也會(huì)促進(jìn)ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ連接加劇。來(lái)不及被糾正的ｍｅｒｏｔｅｌｉｃ連接會(huì)增加后期帶滯后染逡逑色體的細(xì)胞比例。逡逑１．１．４動(dòng)粒微管穩(wěn)定性增強(qiáng)和染色體組不穩(wěn)定性逡逑５逡逑

體組不穩(wěn)定性特征的腫瘤細(xì)胞，其微管和動(dòng)粒的連接更加穩(wěn)定。這種連接穩(wěn)定性增逡逑強(qiáng)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞后期動(dòng)粒－微管的不正確附著，并且最終會(huì)導(dǎo)致染色體的錯(cuò)誤分逡逑離（圖１．４）。此外，敲減腫瘤抑制蛋白ＡＰＣ或ｋｉｎｅｓｉｎ－１３ＭＣＡＫ蛋白會(huì)增加正常逡逑ＲＰＥ－１細(xì)胞動(dòng)粒－微管連接的穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞后期的分離缺陷水平和Ｃ１Ｎ腫瘤細(xì)逡逑胞相當(dāng)［５］。逡逑總的來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞糾正錯(cuò)誤的動(dòng)粒－微管連接能力減弱，也是ＣＩＮ在腫瘤細(xì)逡逑胞中廣泛存在的一個(gè)重要原因。逡逑Ｎｏｒｍａｌ邋ｄｉｐｌｏｉｄ邋ｃｅｌｌｓ逡逑Ｃａｎｃｅｒ邋ｃｅｌｌｓ邋ｗｉｔｈ邋ＣＩＮ逡逑敘邐ｌａｇｇｉｎｇ邋ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ逡逑－邐＾邐Ｉ逡逑ｉ邐１邐１邐？逡逑ｐｒｏｍｅｔａｐｈａｓｅ邐ｍｅｔａｐｈａｓｅ邐ａｎａｐｈａｓｅ逡逑Ｍｉｔｏｔｉｃ邋ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ逡逑圖１．４徽管與動(dòng)粒連接穩(wěn)定性增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致滯后染色體的產(chǎn)生Ｗ。正常細(xì)胞中，為了逡逑糾正錯(cuò)誤的連接以防止染色體的錯(cuò)誤分離，后期之前，動(dòng)粒與微管的連接很頻繁地被解除逡逑（黃色閃電）。而ＣＩＮ腫瘤細(xì)胞中這種解除的速率更慢，使得錯(cuò)誤的連接更易于保留到后逡逑期，進(jìn)而產(chǎn)生滯后染色體和非整倍體。逡逑１．１．５姐妹染色體粘連交弱和染色體組不穩(wěn)定性逡逑大腸癌細(xì)胞中染色體的錯(cuò)誤分離率比正常細(xì)胞和錯(cuò)配修復(fù)缺陷細(xì)胞高出了逡逑１０－１００倍，證明了邋ＣＩＮ表型與腫瘤發(fā)生的直接關(guān)聯(lián)性，通常來(lái)說(shuō)，染色體組不穩(wěn)逡逑６逡逑

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本文編號(hào)：2752695