【摘要】：新一代測(cè)序技術(shù)的突破性進(jìn)展導(dǎo)致海量癌癥基因組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。因此目前癌癥基因組學(xué)面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一是以最有效和有意義的方式分析和整合這些信息,以促進(jìn)癌癥生物學(xué)的發(fā)展,然后將這些知識(shí)應(yīng)用到臨床上。之前的癌癥基因組測(cè)序?qū)嶒?yàn)旨在列舉癌癥中的所有體細(xì)胞突變,將其中一些突變作為可操作的基因組異常,據(jù)此開(kāi)發(fā)和應(yīng)用靶向治療。而現(xiàn)在癌癥基因組學(xué)中的一個(gè)重要任務(wù)是如何區(qū)分導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的“驅(qū)動(dòng)”突變和功能中性的“乘客”突變。為了解決這一重要任務(wù),在過(guò)去的幾年中開(kāi)發(fā)了許多方法和計(jì)算工具,目前基于網(wǎng)絡(luò)識(shí)別癌癥驅(qū)動(dòng)突變的方法占據(jù)主流位置。雖然研究者們提出了眾多有效區(qū)分驅(qū)動(dòng)突變和乘客突變的策略,但是算法精確度依然有待提高。本文主要研究設(shè)計(jì)高效的癌癥驅(qū)動(dòng)突變識(shí)別算法,主要工作總結(jié)如下:第一,提出了一種基于二部圖傳播模型的癌癥驅(qū)動(dòng)基因識(shí)別算法,衡量突變和差異表達(dá)對(duì)轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的影響,從而識(shí)別出潛在的癌癥候選驅(qū)動(dòng)基因。首先,我們采用表達(dá)數(shù)據(jù)、單核苷酸突變數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)為每個(gè)病人構(gòu)建二部圖模型;然后,基因得分通過(guò)迭代過(guò)程在二部圖上傳播,我們得到了每個(gè)病人基因的得分;最后,采用孔德賽排序的方法得到整個(gè)病人集中最具有影響力的潛在驅(qū)動(dòng)基因。第二,提出一種基于網(wǎng)絡(luò)局部中心性的算法來(lái)評(píng)估突變基因?qū)虮磉_(dá)模式變化的影響。通過(guò)影響性高低來(lái)對(duì)突變基因進(jìn)行排序并最終選出候選驅(qū)動(dòng)基因。首先,通過(guò)比較腫瘤樣本和正常樣本的表達(dá)譜得到群體中差異表達(dá)的基因;然后,參考分子相互作用網(wǎng)絡(luò)使用差異表達(dá)基因和突變基因?yàn)槊總�(gè)突變基因構(gòu)建局部網(wǎng)絡(luò);再次,在構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)中計(jì)算突變基因的局部中心性得分;最后,根據(jù)這個(gè)得分對(duì)突變基因進(jìn)行排序并且選出驅(qū)動(dòng)基因。與現(xiàn)有的方法相比較,本論文提出的方法能識(shí)別更多的驅(qū)動(dòng)基因,具有更高的識(shí)別精度,且識(shí)別的候選驅(qū)動(dòng)基因要么與癌癥存在直接的聯(lián)系,要么在特定的生物學(xué)功能或通路上協(xié)同工作,這就說(shuō)明本論文識(shí)別到的候選驅(qū)動(dòng)基因具有特定的有生物學(xué)意義。
【圖文】：

圖１－２．世界范圍內(nèi)男性和女性癌癥發(fā)病率和死亡率的分布情況，圖片來(lái)源于（ＣＡ邋ＣＡＮＣＥＲ邋Ｊ逡逑ＣＵＮ邋２０１８）。逡逑癌癥從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是正常細(xì)胞積累各種基因組和表觀基因組改變的進(jìn)化過(guò)逡逑程［５：。最近深測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，一些國(guó)際大型癌癥基因組學(xué)項(xiàng)目，，如癌癥基因組逡逑６

邐第二章高通量組學(xué)數(shù)據(jù)及驅(qū)動(dòng)基因識(shí)別算法概述邐逡逑第二章高通量組學(xué)數(shù)據(jù)及驅(qū)動(dòng)基因識(shí)別算逡逑法概述逡逑２．邋１測(cè)序技術(shù)簡(jiǎn)介逡逑因?yàn)椋模危翜y(cè)序技術(shù)取得了巨大的成果，從最初的序列草稿到個(gè)人基因組和基逡逑因組醫(yī)學(xué)的新生時(shí)代的道路成為可能。Ｓａｎｇｅｒ邋ＤＮＡ測(cè)序方法生產(chǎn)量有限，并且逡逑成本很高。這限制嚴(yán)重制約了邋ＤＮＡ測(cè)序在其他應(yīng)用中的發(fā)展，例如個(gè)人基因組測(cè)逡逑序。隨著己經(jīng)完成的人類基因組序列的發(fā)布，國(guó)家人類基因組研宄所（ＮＨＧＲＩ）逡逑創(chuàng)建了一項(xiàng)ＤＮＡ測(cè)序技術(shù)倡議，旨在激勵(lì)１０年內(nèi)完成人類基因組測(cè)序，以及激逡逑發(fā)一系列高通量測(cè)序（ＨＴｓ）技術(shù)的出現(xiàn)：５Ｓ’５ｆｉ：。圖２－１邋（來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）展示了測(cè)序逡逑技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程，并且在表２－１中將各代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行了一個(gè)簡(jiǎn)單比對(duì)。逡逑Ｓｉｎｇｌｅ邋ｍｏｌｅｃｕｌｅ逡逑ＲｃａＪ邋Ｄｍｃ（ＳＭＲＴ）逡逑
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R730.2;Q811.4

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本文編號(hào)：2688673