【摘要】：自噬性死亡和凋亡作為細(xì)胞程序性死亡的兩種主要形式,啟動(dòng)了截然不同的細(xì)胞進(jìn)程并且往往引發(fā)完全相反的細(xì)胞命運(yùn)。近年來,生物學(xué)研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)二者之間可以通過一些蛋白質(zhì)產(chǎn)生復(fù)雜的相互影響。這些同時(shí)參與自噬和凋亡兩個(gè)過程的蛋白質(zhì)作為雙功能蛋白,它們不僅分別影響自噬和凋亡,而且調(diào)控了二者之間的聯(lián)系,是決定細(xì)胞的命運(yùn)的關(guān)鍵蛋白。然而,由于自噬與凋亡分別涉及的蛋白數(shù)目和種類太多,目前的傳統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段難以開展全面分析,現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫對蛋白自噬和凋亡生物功能交叉的標(biāo)注又明顯局限于目前的文獻(xiàn)報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果,提供的信息并不全面。因此自噬與凋亡的這種相互聯(lián)系到底由哪些雙功能蛋白來承擔(dān),這些雙功能蛋白有多大規(guī)模,目前仍未可知。這令自噬與凋亡之間的相互作用的機(jī)制和影響無法得到詳盡的解釋和全面的理解,甚至出現(xiàn)了一些矛盾和爭議。最近五年來,生物信息學(xué)領(lǐng)域開始興起利用拓?fù)鋵W(xué)聚類算法從蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)網(wǎng)絡(luò)中尋找多功能蛋白的方法。這種方法的優(yōu)勢在于不完全依賴于對現(xiàn)有文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)中提示的蛋白功能信息,而是在信息采集的基礎(chǔ)上考慮了蛋白與蛋白之間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,利用蛋白關(guān)系對蛋白的功能進(jìn)行合理推測來尋找多功能蛋白,因此非常適用于解決尋找自噬與凋亡雙功能蛋白的問題。其中,OCG聚類算法將紐曼模塊化函數(shù)的擴(kuò)展迭代地融合到層次結(jié)構(gòu)中獲得重疊聚類,是目前處理PPI網(wǎng)絡(luò)圖像的重疊聚類算法中比較常用和發(fā)展最快的一類。通過該方法已經(jīng)成功獲得了一系列特殊多功能蛋白并證明了它們處于不同拓?fù)鋵W(xué)聚類的交集處,并具有在網(wǎng)絡(luò)中處于更中心的位置,功能域數(shù)量更多等特點(diǎn)。因此本論文選用OCG聚類算法尋找自噬與凋亡雙功能蛋白。本研究構(gòu)建了一個(gè)包含2616個(gè)蛋白,35800個(gè)PPI數(shù)據(jù)的大型人類自噬與凋亡相關(guān)蛋白PPI網(wǎng)絡(luò),并基于OCG拓?fù)鋵W(xué)聚類的方法構(gòu)建了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)分析流程,從而突破了現(xiàn)有文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫中有限的蛋白功能信息,在信息采集的基礎(chǔ)上利用蛋白的相互作用關(guān)系對蛋白的功能進(jìn)行合理推斷。通過這種方法,本研究首次在人類全蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)水平上對自噬與凋亡之間的關(guān)系進(jìn)行探索,并首次獲得了一個(gè)包含151個(gè)自噬與凋亡雙功能蛋白的預(yù)測蛋白集,以一個(gè)全新的全局性的視角展示了人類自噬與凋亡雙功能蛋白群的全貌。本研究發(fā)現(xiàn)自噬與凋亡雙功能蛋白相比于網(wǎng)絡(luò)中的其他蛋白具有更多的相互作用蛋白,含有更多的功能域,從屬于更多的OCG拓?fù)鋵W(xué)聚類,在具有比熱點(diǎn)蛋白更少的PPI數(shù)量的條件下在蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中處于更中心的位置而且與周圍蛋白的連通性更高,這都與目前多功能蛋白的研究結(jié)論一致�？傊�,我們計(jì)算得到的自噬與凋亡雙功能蛋白組在蛋白網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出了一定的特殊性。它們在細(xì)胞死亡相關(guān)的整體蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中具有比較高的研究價(jià)值而不是局限于自噬或凋亡中的某一個(gè)領(lǐng)域。在本研究的預(yù)測集中,除了56個(gè)已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道的同時(shí)參與自噬和凋亡雙功能蛋白,還有94個(gè)未見相關(guān)報(bào)道的新雙功能蛋白。在這些新雙功能蛋白之中,本研究分析了8個(gè)目前自噬與凋亡研究領(lǐng)域中未被廣泛關(guān)注的蛋白PAK2,HRAS,RL40,ELOC,RBX1,CTNB1,PLCG1,RAD5以及支持它們的新功能的實(shí)驗(yàn)線索和研究前景。這些發(fā)現(xiàn)給蛋白組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究提供了新的方向,它們的新的蛋白-蛋白相互作用將可能被發(fā)現(xiàn),更多的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息和生物功能將被研究。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TP311.13;Q51

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