【摘要】：蛋白質(zhì)和DNA是組成生命體復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的重要生物大分子。在各種生命活動(dòng)中,它們之間的相互作用,即蛋白質(zhì)-DNA相互作用,都有著相當(dāng)重要的作用。而在蛋白質(zhì)-DNA相互作用中,少部分氨基酸殘基貢獻(xiàn)了絕大部分的結(jié)合自由能,這部分殘基被稱為熱點(diǎn)殘基。研究蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物結(jié)合機(jī)制和穩(wěn)定性的一個(gè)關(guān)鍵就是識(shí)別其相互作用界面上的熱點(diǎn)殘基問(wèn)題。丙氨酸掃描作為一種分析蛋白質(zhì)表面上的特定氨基酸殘基功能的生物實(shí)驗(yàn)技術(shù),已經(jīng)廣泛應(yīng)用于鑒定蛋白質(zhì)-DNA中殘基的結(jié)合自由能。這種實(shí)驗(yàn)技術(shù)將蛋白質(zhì)-DNA界面上的氨基酸殘基突變成丙氨酸,然后通過(guò)計(jì)算自由能的變化來(lái)識(shí)別熱點(diǎn)殘基。但是通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)方法鑒定界面熱點(diǎn)殘基代價(jià)昂貴、耗時(shí)耗力,因此有必要發(fā)展識(shí)別蛋白質(zhì)-DNA相互作用界面熱點(diǎn)殘基的計(jì)算方法。已有的計(jì)算方法大多使用基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法計(jì)算蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合自由能,進(jìn)而預(yù)測(cè)熱點(diǎn)殘基。這類方法在構(gòu)建預(yù)測(cè)模型時(shí)容易受到部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的限制,并且預(yù)測(cè)效率也較低。而基于機(jī)器學(xué)習(xí)的計(jì)算方法則可以有效地克服這些不足之處。本文的主要工作如下:1.提出了基于一般性生物學(xué)特征的蛋白質(zhì)-DNA熱點(diǎn)殘基預(yù)測(cè)方法。我們合并dbAMEPNI和SAMPDI兩部分?jǐn)?shù)據(jù)并篩選得到了64個(gè)蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物共214個(gè)蛋白質(zhì)-DNA界面殘基,其中150個(gè)作為訓(xùn)練集,64個(gè)作為測(cè)試集。我們按照序列、結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)和溶劑可及表面積四個(gè)類別一共提取了114維特征。在比較分析了四種不同的特征選擇方法后,提取了 10個(gè)最優(yōu)特征。接著分別使用支持向量機(jī)、樸素貝葉斯、K近鄰算法和隨機(jī)森林來(lái)構(gòu)建模型。并根據(jù)比較結(jié)果,最終使用支持向量機(jī)在10個(gè)特征上構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型PrPDH(Prediction of Protein-DNA binding Hot spot)。在訓(xùn)練與測(cè)試數(shù)據(jù)集上的比較結(jié)果表明,PrPDH預(yù)測(cè)性能相比其他方法性能更好,在訓(xùn)練集上的F1和AUC分別是0.721和0.803,在測(cè)試集上的F1為0.706,AUC為0.764。PrPDH的在線預(yù)測(cè)網(wǎng)址為http://bioinfo.ahu.edu.cn:8080/PrPDH/。2.提出了基于不同狀態(tài)鄰居信息的蛋白質(zhì)-DNA熱點(diǎn)殘基預(yù)測(cè)方法。從蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合機(jī)制出發(fā),在已有的10個(gè)最優(yōu)特征基礎(chǔ)上,分析蛋白質(zhì)-DNA界面殘基在結(jié)合和非結(jié)合DNA狀態(tài)下的氫鍵、溶劑可及表面積、深度和突出指數(shù)特征,計(jì)算殘基在作為供體時(shí)結(jié)合DNA鏈上相鄰核苷酸產(chǎn)生的氫鍵數(shù)目,同時(shí)引入界面鄰居殘基的信息,改進(jìn)溶劑可及表面積和殘基深度、突出指數(shù)特征的編碼方式,從而體現(xiàn)該殘基在兩種狀態(tài)下的特征變化村相對(duì)于鄰居殘基的變化強(qiáng)度。最終共得到41維特征。然后使用基于支持向量機(jī)的遞歸特征消除法(SVM-RFE)并根據(jù)特征之間的相關(guān)性去除冗余并選擇8維特征,結(jié)合支持向量機(jī)構(gòu)建PrPDH-V2模型。通過(guò)模型的性能比較表明,PrPDH-V2相比PrPDH和其他方法在性能上有著較大的提升,在訓(xùn)練集上的F1為0.787,AUC為0.871,在測(cè)試集上的F1和AUC分別是0.755和0.852。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這種改進(jìn)的特征編碼方式能夠有效識(shí)別蛋白質(zhì)-DNA相互作用界面上的熱點(diǎn)殘基。
【圖文】：

川Ｙ扮類蝕能指標(biāo)丫ｊ媭感性（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，邋ＳＥＮ），特異性（確率（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，ＰＲＥ），Ｆ１邋分?jǐn)?shù)（ＦＩ邋），馬修斯相關(guān)系數(shù)ｎ邋ＣｏｄＴｉｃｉｅｎｔ，ＭＣＣ）以及正確率（Ａｃｃｕｒａｃｙ，邋ＡＣＣ），這些指到的，各個(gè)指標(biāo)的定義如下：逡逑ＴＰ逡逑ＳＥＮ邋＝邐（ＴＰ邋＋邋ＦＮ）逡逑ＴＮ逡逑ＳＰＥ邋＝邐（ＴＮ邋＋邋ＦＰ）ＴＰ逡逑ＰＲＥ邋＝邋（ｆＰＴＪｎ２邋ｘ邋ＳＥＮ邋ｘ邋ＰＲＥＦＩ邋＝邐ＳＥＮ邋４－邋ＰＲＥ逡逑＿邐ＴＰ邋＋邋ＴＮ逡逑ＡＣＣ邋＝邐ＴＰ邋＋邋ＴＮ邋＋邋ＦＰ邋＋邋ＦＮ逡逑ＴＰｘＴＮ邋－邋ＦＰ邋ｘ邋ＦＮ逡逑

－ＤＮＡ熱點(diǎn)殘基逡逑．１引言逡逑對(duì)于識(shí)別蛋白質(zhì)－ＤＮＡ界面熱點(diǎn)殘基的工作較少，己有的方法幾乎全部子動(dòng)力學(xué)模擬的手段來(lái)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。本章嘗試使用基于特征和機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別蛋白質(zhì)－ＤＮＡ中的熱點(diǎn)殘基。通過(guò)提取前人在識(shí)別蛋白質(zhì)－ＲＮＡ、蛋白白質(zhì)界面熱點(diǎn)殘基的研宄中所使用的一些特征，，并進(jìn)行特征選擇，選擇出個(gè)研宄中使用的特征子集，初步構(gòu)建了基于溶劑可及表面積、網(wǎng)絡(luò)等特征質(zhì)－ＤＮＡ界面熱點(diǎn)殘基的預(yù)測(cè)模型。與其他方法進(jìn)行比較說(shuō)明了我們開發(fā)的具有較好的預(yù)測(cè)性能。最后使用ＷＥＢ技術(shù)構(gòu)建了在線預(yù)測(cè)工具ＰｒＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋Ｈｏｔ邋ｓｐｏｔ）。圖邋３．１邋是本章中所有工作的簡(jiǎn)化圖。逡逑———■■
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TP181;Q51

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本文編號(hào)：2621747