【摘要】：蛋白質(zhì)和DNA是組成生命體復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的重要生物大分子。在各種生命活動中,它們之間的相互作用,即蛋白質(zhì)-DNA相互作用,都有著相當重要的作用。而在蛋白質(zhì)-DNA相互作用中,少部分氨基酸殘基貢獻了絕大部分的結(jié)合自由能,這部分殘基被稱為熱點殘基。研究蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物結(jié)合機制和穩(wěn)定性的一個關(guān)鍵就是識別其相互作用界面上的熱點殘基問題。丙氨酸掃描作為一種分析蛋白質(zhì)表面上的特定氨基酸殘基功能的生物實驗技術(shù),已經(jīng)廣泛應(yīng)用于鑒定蛋白質(zhì)-DNA中殘基的結(jié)合自由能。這種實驗技術(shù)將蛋白質(zhì)-DNA界面上的氨基酸殘基突變成丙氨酸,然后通過計算自由能的變化來識別熱點殘基。但是通過生物實驗方法鑒定界面熱點殘基代價昂貴、耗時耗力,因此有必要發(fā)展識別蛋白質(zhì)-DNA相互作用界面熱點殘基的計算方法。已有的計算方法大多使用基于分子動力學模擬的方法計算蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合自由能,進而預(yù)測熱點殘基。這類方法在構(gòu)建預(yù)測模型時容易受到部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的限制,并且預(yù)測效率也較低。而基于機器學習的計算方法則可以有效地克服這些不足之處。本文的主要工作如下:1.提出了基于一般性生物學特征的蛋白質(zhì)-DNA熱點殘基預(yù)測方法。我們合并dbAMEPNI和SAMPDI兩部分數(shù)據(jù)并篩選得到了64個蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物共214個蛋白質(zhì)-DNA界面殘基,其中150個作為訓練集,64個作為測試集。我們按照序列、結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)和溶劑可及表面積四個類別一共提取了114維特征。在比較分析了四種不同的特征選擇方法后,提取了 10個最優(yōu)特征。接著分別使用支持向量機、樸素貝葉斯、K近鄰算法和隨機森林來構(gòu)建模型。并根據(jù)比較結(jié)果,最終使用支持向量機在10個特征上構(gòu)建了預(yù)測模型PrPDH(Prediction of Protein-DNA binding Hot spot)。在訓練與測試數(shù)據(jù)集上的比較結(jié)果表明,PrPDH預(yù)測性能相比其他方法性能更好,在訓練集上的F1和AUC分別是0.721和0.803,在測試集上的F1為0.706,AUC為0.764。PrPDH的在線預(yù)測網(wǎng)址為http://bioinfo.ahu.edu.cn:8080/PrPDH/。2.提出了基于不同狀態(tài)鄰居信息的蛋白質(zhì)-DNA熱點殘基預(yù)測方法。從蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合機制出發(fā),在已有的10個最優(yōu)特征基礎(chǔ)上,分析蛋白質(zhì)-DNA界面殘基在結(jié)合和非結(jié)合DNA狀態(tài)下的氫鍵、溶劑可及表面積、深度和突出指數(shù)特征,計算殘基在作為供體時結(jié)合DNA鏈上相鄰核苷酸產(chǎn)生的氫鍵數(shù)目,同時引入界面鄰居殘基的信息,改進溶劑可及表面積和殘基深度、突出指數(shù)特征的編碼方式,從而體現(xiàn)該殘基在兩種狀態(tài)下的特征變化村相對于鄰居殘基的變化強度。最終共得到41維特征。然后使用基于支持向量機的遞歸特征消除法(SVM-RFE)并根據(jù)特征之間的相關(guān)性去除冗余并選擇8維特征,結(jié)合支持向量機構(gòu)建PrPDH-V2模型。通過模型的性能比較表明,PrPDH-V2相比PrPDH和其他方法在性能上有著較大的提升,在訓練集上的F1為0.787,AUC為0.871,在測試集上的F1和AUC分別是0.755和0.852。實驗結(jié)果表明,這種改進的特征編碼方式能夠有效識別蛋白質(zhì)-DNA相互作用界面上的熱點殘基。
【圖文】：

川Ｙ扮類蝕能指標丫ｊ媭感性（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，邋ＳＥＮ），特異性（確率（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，ＰＲＥ），Ｆ１邋分數(shù)（ＦＩ邋），馬修斯相關(guān)系數(shù)ｎ邋ＣｏｄＴｉｃｉｅｎｔ，ＭＣＣ）以及正確率（Ａｃｃｕｒａｃｙ，邋ＡＣＣ），這些指到的，各個指標的定義如下：逡逑ＴＰ逡逑ＳＥＮ邋＝邐（ＴＰ邋＋邋ＦＮ）逡逑ＴＮ逡逑ＳＰＥ邋＝邐（ＴＮ邋＋邋ＦＰ）ＴＰ逡逑ＰＲＥ邋＝邋（ｆＰＴＪｎ２邋ｘ邋ＳＥＮ邋ｘ邋ＰＲＥＦＩ邋＝邐ＳＥＮ邋４－邋ＰＲＥ逡逑＿邐ＴＰ邋＋邋ＴＮ逡逑ＡＣＣ邋＝邐ＴＰ邋＋邋ＴＮ邋＋邋ＦＰ邋＋邋ＦＮ逡逑ＴＰｘＴＮ邋－邋ＦＰ邋ｘ邋ＦＮ逡逑

－ＤＮＡ熱點殘基逡逑．１引言逡逑對于識別蛋白質(zhì)－ＤＮＡ界面熱點殘基的工作較少，己有的方法幾乎全部子動力學模擬的手段來構(gòu)建預(yù)測模型。本章嘗試使用基于特征和機器學習識別蛋白質(zhì)－ＤＮＡ中的熱點殘基。通過提取前人在識別蛋白質(zhì)－ＲＮＡ、蛋白白質(zhì)界面熱點殘基的研宄中所使用的一些特征，，并進行特征選擇，選擇出個研宄中使用的特征子集，初步構(gòu)建了基于溶劑可及表面積、網(wǎng)絡(luò)等特征質(zhì)－ＤＮＡ界面熱點殘基的預(yù)測模型。與其他方法進行比較說明了我們開發(fā)的具有較好的預(yù)測性能。最后使用ＷＥＢ技術(shù)構(gòu)建了在線預(yù)測工具ＰｒＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ邋ｂｉｎｄｉｎｇ邋Ｈｏｔ邋ｓｐｏｔ）。圖邋３．１邋是本章中所有工作的簡化圖。逡逑———■■
【學位授予單位】：安徽大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TP181;Q51

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本文編號：2621747