生物節(jié)律是機體以24 h為周期的內(nèi)在時間系統(tǒng)。生物鐘有條不紊的調(diào)控著機體的生命活動,對維持代謝平衡,營養(yǎng)攝取以及機體健康起著重要作用。生物鐘由位于下丘腦視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus)的母鐘和位于肝臟、腎臟和腸道等器官的子鐘構(gòu)成。食物信號是調(diào)控生物鐘的重要授時因子,然而人體在攝食的過程中,不可避免的會攝入一些有毒有害物質(zhì),它們對機體生物鐘系統(tǒng)存在一定影響,但具體的機制鮮有報道。丙烯酰胺是淀粉類食物在高溫加工過程中經(jīng)美拉德反應(yīng)形成的一種食品危害物。研究表明,丙烯酰胺的毒性主要表現(xiàn)在神經(jīng)毒性、肝臟毒性、遺傳毒性和潛在的致癌性�；诖�,本研究以典型的食品危害物丙烯酰胺為研究對象,以生物鐘基因為靶點,通過體內(nèi)體外實驗探究了丙烯酰胺對機體生物鐘系統(tǒng)的影響。主要研究內(nèi)容如下:(1)以C57BL/6J小鼠為研究對象,通過飲水方式進(jìn)行丙烯酰胺干預(yù),探究了食品危害物丙烯酰胺對小鼠腦部生物鐘的影響。結(jié)果顯示,丙烯酰胺誘導(dǎo)了小鼠腦部生物鐘基因節(jié)律震蕩減弱及相位漂移,抑制了小鼠腦部海馬區(qū)生物鐘蛋白Bmal1和Clock的表達(dá)。Morris水迷宮結(jié)果顯示丙烯酰胺加劇了小鼠夜間(ZT16)認(rèn)知功能障礙和記憶損失。與行為學(xué)結(jié)果一致,丙烯酰胺干預(yù)在ZT16抑制了小鼠腦部海馬區(qū)ERK/CREB/BDNF信號通路及突觸后致密物SNAP-25和PSD-95的表達(dá)。同時,丙烯酰胺導(dǎo)致了小鼠海馬區(qū)在夜間出現(xiàn)過度自噬的現(xiàn)象。此外,丙烯酰胺通過影響腸屏障的完整性,增加血液中LPS、IL-1β和TNF-α的水平進(jìn)而加劇腦部炎癥反應(yīng)。(2)以C57BL/6J小鼠作為研究對象,探究丙烯酰胺對小鼠肝臟子鐘生物節(jié)律的影響。結(jié)果顯示,丙烯酰胺可以誘導(dǎo)小鼠肝臟子鐘節(jié)律失調(diào)并且抑制生物鐘蛋白Bmal1的表達(dá)。丙烯酰胺破壞了小鼠體內(nèi)抗氧化體系的平衡,在夜間顯著抑制小鼠體內(nèi)GSH和SOD的含量。同時,丙烯酰胺影響了肝臟的線粒體形態(tài)動力學(xué),上調(diào)肝臟線粒體分裂、融合和自噬相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而加劇肝臟線粒體功能的損傷。最后,以HepG2細(xì)胞為研究對象,進(jìn)一步驗證了丙烯酰胺通過AKT信號通路和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激抑制了生物鐘蛋白Bmal1和Sirt1的表達(dá),探究了丙烯酰胺干預(yù)生物鐘基因的分子機制。(3)以C57BL/6J小鼠作為研究對象,深入探討高脂膳食加劇丙烯酰胺肝臟毒性中生物鐘基因的參與機制。結(jié)果顯示,高脂膳食小鼠在夜間(ZT12)攝入丙烯酰胺會顯著降低小鼠的生存率且加劇了肝臟的線粒體損傷,導(dǎo)致線粒體形態(tài)腫脹,線粒體復(fù)合物酶表達(dá)的下降。此外,高脂膳食誘導(dǎo)的肝臟CYP2E1表達(dá)在ZT12異常升高導(dǎo)致丙烯酰胺向環(huán)氧丙酰胺的轉(zhuǎn)化。同時,丙烯酰胺在ZT12會誘導(dǎo)小鼠腸道屏障的損傷,導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素的滲透,進(jìn)而加劇系統(tǒng)性炎癥。最后,核心生物鐘基因Cry1通過調(diào)控NF-κB信號通路加劇了丙烯酰胺在夜間誘導(dǎo)的肝臟損傷。(4)以HepG2細(xì)胞和原代肝細(xì)胞為研究對象,探討生物鐘基因Bmal1在白藜蘆醇改善丙烯酰胺誘導(dǎo)節(jié)律失調(diào)和線粒體損傷中的參與機制。結(jié)果顯示,白藜蘆醇可以有效干預(yù)丙烯酰胺誘導(dǎo)的原代肝細(xì)胞生物鐘基因相位偏移及振幅減弱。同時,白藜蘆醇處理可以改善丙烯酰胺誘導(dǎo)的線粒體損傷,減少細(xì)胞內(nèi)活性氧含量,上調(diào)線粒體復(fù)合物酶I-IV的表達(dá)。白藜蘆醇干預(yù)可以Bmal1依賴性的激活Nrf2信號通路,提高細(xì)胞內(nèi)的抗氧化能力。最后,白藜蘆醇可以通過生物鐘基因Bmal1和Cry1改善丙烯酰胺誘導(dǎo)的線粒體功能損傷和炎癥反應(yīng)。綜上所述,丙烯酰胺可以通過影響生物鐘基因表達(dá)的節(jié)律性變化、損傷線粒體功能誘導(dǎo)了小鼠生物節(jié)律紊亂。研究還發(fā)現(xiàn)高熱能膳食模式加劇了丙烯酰胺誘導(dǎo)的肝臟損傷及生物節(jié)律紊亂,而食品功能組分白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡改善丙烯酰胺誘導(dǎo)的生物節(jié)律紊亂。本研究揭示了食品危害物丙烯酰胺的毒理學(xué)新機制,并為食品功能組分通過改善機體生物節(jié)律失調(diào)的研究提供新的思路和理論依據(jù)。
【學(xué)位單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TS201.6
【部分圖文】：

第一章 文獻(xiàn)綜述究進(jìn)展adian rhythm）是生物體為了適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)與公 h 為周期的現(xiàn)象。18 世紀(jì)，科學(xué)家通過觀察含生命感受光信號形式具有內(nèi)在的時鐘系統(tǒng)，而的有機體，它內(nèi)置的生物鐘系統(tǒng)使它適應(yīng)了地azar 2016)。高等生物體如哺乳動物生物鐘系統(tǒng)上核（SCN）的母鐘和位于肝臟、腎臟和腸道的行為、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控外周生物鐘 (C物生物鐘最主要的刺激信號，光信號通過視網(wǎng)膜和激素信號直接影響外周生物鐘 (Nelson 1988)養(yǎng)和能量代謝，比如葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝

西北農(nóng)林科技大學(xué)博士學(xué)位論文到 E-box 上驅(qū)動下游的生物鐘基因 Cry（1-2）和。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的Crys和Pers蛋白表達(dá)過高時，會部蛋白 Bmal1 和 Clock 的結(jié)合 (Rok et al. 2013)�；� 24 h 為周期的波動方式。此外，Rev-erbα 和 R而 RORα 和 RORβ 可以正向激活 Bmal1 的轉(zhuǎn)錄 (K機制示意圖見圖 1-2。此外，這些生物鐘基因通過子。比如，Bmal1 和 Clock 形成的異二聚體可以與 的去乙�；� (Liu et al. 2016)；Cry 與 Rev-erbβ 蛋錄活性；Cry 蛋白也可以抑制下游的胰高血糖素受在一天之內(nèi)按照一定的節(jié)律性波動 (Vieira et airt1 相結(jié)合進(jìn)而影響到肝臟的轉(zhuǎn)錄 (Ripperger and因調(diào)控著許多細(xì)胞內(nèi)的功能，如維持氧化還原平的數(shù)據(jù)顯示，25%的基因會受到生物鐘基因的調(diào)控

第一章 文獻(xiàn)綜述Jacobi et al. 2015)。體內(nèi)代謝平衡的生理過程，比如血壓的平衡和睡關(guān)重要的作用 (Yang et al. 2014)。如果人體或細(xì)胞原水平失衡和生物節(jié)律失調(diào)。長期處于氧化應(yīng)激衰老，神經(jīng)退行性疾病，甚至是癌癥 (Hardeland物鐘蛋白的表達(dá)在細(xì)胞應(yīng)對氧化應(yīng)激當(dāng)中扮演重脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)過度氧化在一天 24 h 內(nèi)按照的震蕩與細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激存在密切的聯(lián)系 (Rey 胞內(nèi)抗氧化酶的表達(dá)。以人體為例，機體內(nèi)的抗氧律，其表達(dá)量分別在日間和夜間達(dá)到峰值（圖 1

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本文編號：2809151