基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）是一種高效的切割I(lǐng)I型膠原的蛋白酶,在骨關(guān)節(jié)炎（OA）的軟骨組織中高度表達(dá)。MMP-13抑制劑可以減少人體中OA軟骨細(xì)胞的降解,它是治療OA最有希望的藥物。達(dá)比加群酯作為直接凝血酶抑制劑是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥,具有里程碑意義,但它在臨床上仍然存在高劑量使用時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)和生物利用度低的缺陷,因此,設(shè)計(jì)、合成新型結(jié)構(gòu)的達(dá)比加群衍生物用于抗凝血活性篩選仍然具有非常重要的實(shí)際意義。第一部分:針對(duì)53個(gè)喹唑酮類MMP-13抑制劑進(jìn)行分子模型方法的研究,包括三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬。構(gòu)建出具有可靠性和預(yù)測能力的3D-QSAR模型,通過分析色塊圖發(fā)現(xiàn)靜電場、疏水場和氫鍵受體場對(duì)活性影響最大。分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的氨基酸殘基（Ala238,Thr245,Thr247,Met253,Asn215和Lys140）,它們?cè)趯?duì)接口袋上通過氫鍵和靜電作用對(duì)抑制劑的活性和穩(wěn)定性有著積極作用。最后進(jìn)一步設(shè)計(jì)得到了8個(gè)（D1-D8）具有較好的預(yù)測活性的新型MMP-13抑制劑候選化合物。將其中預(yù)測活性最高的D3和D8進(jìn)...

【文章頁數(shù)】：65 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 引言
    1.2 骨關(guān)節(jié)炎疾病
    1.3 MMP-13 抑制劑研究進(jìn)展
    1.4 抗凝血藥物的研究進(jìn)展
    1.5 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
        1.5.1 三維定量構(gòu)效關(guān)系
        1.5.2 分子對(duì)接
        1.5.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        1.5.4 ADMET預(yù)測
    1.6 本論文研究思路和內(nèi)容
第2章 新型喹唑酮類MMP-13 抑制劑的計(jì)算機(jī)模擬研究
    2.1 引言
    2.2 數(shù)據(jù)和方法
        2.2.1 數(shù)據(jù)集和生物活性
        2.2.2 能量優(yōu)化和分子疊合
        2.2.3 CoMFA、CoMSIA和 Topomer CoMFA描述符
        2.2.4 3D-QSAR模型的驗(yàn)證
        2.2.5 分子對(duì)接模擬
        2.2.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.7 ADMET預(yù)測
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 3D-QSAR模型統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與驗(yàn)證
        2.3.2 3D-QSAR模型色塊圖分析
            2.3.2.1 CoMFA和CoMSIA模型的色塊圖分析
            2.3.2.2 Topomer CoMFA模型的色塊圖分析
        2.3.3 分子對(duì)接分析
        2.3.4 分子設(shè)計(jì)
        2.3.5 分子動(dòng)力學(xué)分析
        2.3.6 ADMET分析
    2.4 本章小結(jié)
第3章 達(dá)比加群衍生物的合成和生物活性研究
    3.1 引言
    3.2 達(dá)比加群衍生物的設(shè)計(jì)
        3.2.1 分子設(shè)計(jì)
        3.2.2 分子對(duì)接
    3.3 ADME預(yù)測
    3.4 達(dá)比加群衍生物的合成及表征
        3.4.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器
        3.4.2 實(shí)驗(yàn)合成路線
        3.4.3 化合物12a-12e結(jié)構(gòu)表征
    3.5 抗凝血活性測試
    3.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬分析
    3.7 本章小結(jié)
第4章 全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀碩士學(xué)位期間的科研成果
附錄 Ⅰ
附錄 Ⅱ



本文編號(hào)：4012795