帕比司他(Panobinostat,Farydak)是一種新型有效的組蛋白去乙�；�(histone deacetylase,HADC)小分子非選擇性抑制劑。該藥物于2015年2月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),在臨床上主要用于治療某些患者的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤。近年來(lái),多個(gè)臨床前實(shí)驗(yàn)表明帕比司他在白血病和多種腫瘤的治療中具有良好的效果。因此,改進(jìn)帕比司他的合成工藝具有實(shí)際意義。本文開(kāi)發(fā)了一種合成帕比司他的新合成路線:以苯肼和5-氯-2-戊酮為起始原料,經(jīng)過(guò)縮合、分子內(nèi)成環(huán)以及重排反應(yīng)后得到中間體2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺。然后以“一鍋煮”法制得關(guān)鍵中間體(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯鹽酸鹽,最后與過(guò)量的羥胺反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。此合成路線共3步,收率為40%(以4-氯甲基苯甲醛計(jì)),比文獻(xiàn)合成路線縮短了一步,革除了有毒試劑的使用,收率相當(dāng)。此路線由于其操作要求簡(jiǎn)單、成本低、在帕比司他合成中具有很大的實(shí)際應(yīng)用潛力。另外,此合成路線的中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、¹HNMR和^1...

【文章頁(yè)數(shù)】：52 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1部分11DACi結(jié)構(gòu)

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文。HADCi還可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制物并且瘤細(xì)胞分化與細(xì)胞周期停滯[22-23]。有研究表明，關(guān)的P2蛋白表達(dá)，并降低了細(xì)胞周期相關(guān)蛋白i具有共同的藥效基團(tuán)，包括表面識(shí)別基團(tuán)（caBG）和鏈接ZBG與CAP的接頭(linker)[....

圖1.1帕比司他的合成路線1

后處理較為麻煩和原料來(lái)源困難等不足，故不適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖1.1帕比司他的合成路線1Figure1.1Synthesismethod1ofpanobinostat1.2合成路線2Novartis公司于2007年申請(qǐng)了另一項(xiàng)國(guó)際專(zhuān)利WO2007/14671....

圖12帕比司他的合成路線2

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文昂貴、來(lái)源困難和后處理較為繁瑣等不足。

圖1.3帕比司他的合成路線3

Figure1.2Synthesismethod2ofpanobinostat1.3合成路線3圖1.3帕比司他的合成路線3Figure1.3Synthesismethod3ofpanobinostat劉氏等人[49]開(kāi)發(fā)了一條合成帕比司他的合成路線。該....

本文編號(hào)：3958711