HGF/c-Met信號通路在細胞運動、生長、轉(zhuǎn)移、侵襲、傷口愈合、組織再生、血管生成等生物學變化中至關重要,但其過度表達往往導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移。因此,c-Met/HGF信號通路成癌癥治療的有效靶點。Class II型c-Met抑制劑具有多靶點、抗耐藥性、藥效強等特點,逐漸成為c-Met抑制劑的研究熱點�；谡n題組前期研究及Class II型c-Met抑制劑的結(jié)構特征,歸納得到Class II型c-Met抑制活性骨架:A部分為吡啶/嘧啶(并芳環(huán))結(jié)構;B部分為單/無取代基的苯環(huán)結(jié)構;C部分為含1～2個氫鍵供體/受體原子且滿足“五原子規(guī)則”的活性片段;D部分為無/多取代的苯環(huán)結(jié)構。結(jié)合以上活性骨架,以Golvatinib為先導化合物,對其進行改造及修飾:(1)A部分首先保留吡啶結(jié)構并引入酰胺類柔性鏈得到吡啶酰胺母核,其次基于骨架躍遷原理得到吡咯并嘧啶母核;(2)C部分基于藥效團雜合原理、生物電子等排原理及分子對接模擬等基本改造原理引入含噠嗪酮、三氮唑及萘啶酮等結(jié)構的活性片段;(3)B、D部分引入不同取代基。設計得到3個系列68個4-苯氧基吡啶(嘧啶)類c-Met抑制劑。基于逆...

【文章頁數(shù)】：148 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 前言
    1.1 背景介紹
    1.2 c-Met與HGF
        1.2.1 c-Met與HGF的結(jié)構
        1.2.2 c-Met/HGF信號通路的傳導及功能
    1.3 c-Met/HGF與癌癥的關系
    1.4 c-Met/HGF抑制劑研究進展
        1.4.1 Class Ⅰ型c-Met抑制劑
        1.4.2 Class Ⅱ型c-Met抑制劑
        1.4.3 Class Ⅲ型c-Met抑制劑
    1.5 選題目的及意義
第2章 目標化合物的設計
    2.1 先導化合物Golvatinib構效關系分析
    2.2 含噠嗪酮結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的設計
    2.3 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的設計
    2.4 含萘啶酮結(jié)構的4-苯氧基嘧啶類化合物的設計
第3章 目標化合物的合成
    3.1 含噠嗪酮結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的合成
        3.1.1 母核7a⁷e和8a⁸e的合成
        3.1.2 側(cè)鏈12a¹2f的合成
        3.1.3 目標化合物XHH-1^XHH-14的合成
    3.2 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的合成
        3.2.1 側(cè)鏈16a¹6i的合成
        3.2.2 目標化合物XHH-15^XHH-50的合成
    3.3 含萘啶酮結(jié)構的4-苯氧基嘧啶類化合物的合成
        3.3.1 母核19a¹9c的合成
        3.3.2 側(cè)鏈26a²6h的合成
        3.3.3 目標化合物XHH-51^XHH-68的合成
第4章 目標化合物的體外抗腫瘤活性及構效關系研究
    4.1 細胞株選擇
    4.2 含噠嗪酮結(jié)構4-苯氧基吡啶類化合物的體外活性研究
        4.2.1 含噠嗪酮結(jié)構4-苯氧基吡啶類化合物的體外抗腫瘤活性數(shù)據(jù)
        4.2.2 含噠嗪酮結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的構效關系
        4.2.3 劑量依賴性測試
        4.2.4 AO染色實驗
        4.2.5 細胞流式周期研究
        4.2.6 分子對接模擬
        4.2.7 小結(jié)
    4.3 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的體外活性研究
        4.3.1 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的體外抗腫瘤活性數(shù)據(jù)
        4.3.2 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的構效關系
        4.3.3 濃度依賴性測試
        4.3.4 AO染色測試
        4.3.5 細胞流式周期研究
        4.3.6 分子對接模擬
        4.3.7 小結(jié)
    4.4 含萘啶酮結(jié)構的4-苯氧基嘧啶類化合物的體外活性研究
        4.4.1 含萘啶酮結(jié)構的4-苯氧基嘧啶類化合物的體外抗腫瘤活性數(shù)據(jù)
        4.4.2 含噠嗪酮結(jié)構的吡啶4-苯氧基嘧啶類化合物的構效關系
        4.4.3 分子對接模擬
        4.4.4 小結(jié)
第5章 結(jié)論
    5.1 目標化合物的設計、合成
    5.2 目標化合物的體外抗腫瘤活性研究及構效關系
    5.3 本課題創(chuàng)新點
第6章 實驗部分
    6.1 含噠嗪酮結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的合成
        6.1.1 母核7a⁷d的合成
        6.1.2 側(cè)鏈12a¹2f的制備
        6.1.3 目標化合物XHH-1^XHH-14的合成
    6.2 含三氮唑結(jié)構的4-苯氧基吡啶類化合物的合成
        6.2.1 母核7a⁷e和8a⁸e的合成
        6.2.2 側(cè)鏈16a¹6i的合成
        6.2.3 目標化合物XHH-15^XHH-50的合成
    6.3 含萘啶酮結(jié)構的4-苯氧基嘧啶類化合物的合成
        6.3.1 母核19a¹9c的合成
        6.3.2 側(cè)鏈16a¹6h的制備
        6.3.3 目標化合物XHH-51^XHH-68的合成
    6.4 體外抗腫瘤實驗
        6.4.1 細胞的復蘇、傳代和培養(yǎng)
        6.4.2 MTT法測定化合物活性
        6.4.3 AO染色觀察細胞形態(tài)
    6.5 酶活性評價
        6.5.1 實驗儀器及材料
        6.5.2 激酶實驗
    6.6 Axinnex V-FIFE細胞凋亡實驗
    6.7 細胞周期實驗
    6.8 分子對接模擬
參考文獻
附圖
攻讀學位期間的研究成果及所獲榮譽
致謝



本文編號：3806420