BRAF作為治療腫瘤的有效作用靶點(diǎn),眾多醫(yī)藥公司相繼開發(fā)了多種BRAF激酶抑制劑。盡管這些藥物在臨床上都取得了顯著的療效,但是由于用藥后迅速產(chǎn)生耐藥性而引發(fā)新的問題。因此,為克服臨床上BRAF激酶抑制劑固有的和獲得性的耐藥性問題,開發(fā)新型的、克服耐藥性的抗腫瘤藥物是十分必要的。二氫吡唑作為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物,具有較強(qiáng)的生物活性,如抗癌、抗菌、抗病毒等,成為近年被關(guān)注的熱點(diǎn)。本課題基于潛在的耐藥機(jī)制,尤其是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路過度表達(dá),采用“組合藥效團(tuán)”的設(shè)計(jì)策略,在2-吡唑啉的N-1位上引入結(jié)合模型中起重要作用的PI3K藥效團(tuán),建立含2-吡唑啉結(jié)構(gòu)的化合物庫。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,建立Vemurafenib耐藥腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)375^R10和Colo205^R17。利用CCK-8法從課題組前期合成的化合物庫里篩選出高效的抗耐藥腫瘤細(xì)胞的先導(dǎo)化合物D₇(A375^R10 IC₅₀=13.89μM和Colo205^R17 IC₅₀=7.... 

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
摘要
abstract
第一章 緒論
    1.1 MAPK信號(hào)通路概述
    1.2 BRAF突變與癌癥的發(fā)展
    1.3 BRAF激酶抑制劑發(fā)展
        1.3.1 Sorafenib
        1.3.2 Vemurafenib
        1.3.3 Dabrafenib
        1.3.4 Regorafenib
    1.4 克服耐藥性對(duì)策
    1.5 PI3K信號(hào)通路
    1.6 二氫吡唑簡介
    1.7 二氫吡唑類化合物藥理活性
        1.7.1 二氫吡唑類化合物抗癌活性
        1.7.2 二氫吡唑類化合物抗炎活性
        1.7.3 二氫吡唑類化合物抗菌活性
        1.7.4 二氫吡唑類化合物抗病毒活性
        1.7.5 二氫吡唑類化合物的其它生物活性
    1.8 本課題研究目的和內(nèi)容
        1.8.1 研究目的
        1.8.2 研究內(nèi)容
        1.8.3 擬解決的問題
第二章 新型抗Vemurafenib耐藥腫瘤先導(dǎo)化合物的篩選及生物活性評(píng)價(jià)
    2.1 引言
    2.2 抗Vemurafenib耐藥腫瘤先導(dǎo)化合物的篩選
    2.3 二氫吡唑喹喔啉酰胺化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)的合成
    2.4 化合物D_7與C_(12)的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定
        2.4.1 化合物D_7的晶體結(jié)構(gòu)分析
        2.4.2 化合物C_(12)的晶體結(jié)構(gòu)分析
    2.5 體外活性篩選
        2.5.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.5.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.5.3 實(shí)驗(yàn)方法與原理
    2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與討論
        2.6.1 化合物C_1-C_(12)和D_1-D_(12)對(duì)耐藥細(xì)胞抗增殖活性的測(cè)試
        2.6.2 化合物D_7激酶抑制活性的測(cè)定
    2.7 本章總結(jié)
第三章 二氫吡唑磺酰胺類化合物的合成與生物活性評(píng)價(jià)
    3.1 引言
    3.2 二氫吡唑磺酰胺類化合物的合成
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器
    3.3 合成實(shí)驗(yàn)
        3.3.1 中間體α,β-不飽和酮(a)的合成
        3.3.2 3,5-二芳基-4,5-二氫-1H-吡唑衍生物(b)的合成
        3.3.3 目標(biāo)化合物E_1-E_(24)的合成
    3.4 合成路線優(yōu)化
        3.4.1 設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)
        3.4.2 正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理
    3.5 化合物的結(jié)構(gòu)表征
        3.5.1 目標(biāo)化合物的核磁數(shù)據(jù)
        3.5.2 化合物E_(14)的晶體結(jié)構(gòu)分析
    3.6 二氫吡唑磺酰胺類化合物的生物活性評(píng)價(jià)
        3.6.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        3.6.2 實(shí)驗(yàn)儀器
        3.6.3 實(shí)驗(yàn)方法與原理
    3.7 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與討論
        3.7.1 化合物E_1-E_(24)對(duì)耐藥細(xì)胞抗增殖活性的測(cè)試
        3.7.2 化合物E_(14)激酶抑制活性的測(cè)定
        3.7.3 化合物E_(14)細(xì)胞周期分析
        3.7.4 化合物E_(14)細(xì)胞凋亡分析
        3.7.5 化合物E_(14)蛋白印跡分析
    3.8 本章總結(jié)
第四章 結(jié)論與展望
    4.1 結(jié)論
    4.2 展望
參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀碩士學(xué)位期間的學(xué)術(shù)活動(dòng)及成果情況


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Class I phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer therapy[J]. Wennan Zhao,Yuling Qiu,Dexin Kong.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells[J]. WEI ZHANG, Hui Tu LIU The Key Laboratory of Cell Proliferation and Regulation Biology of Ministry of Education, College of Life Sciences, Beijing Normal University, Beijing 100875, China.  Cell Research. 2002(01)

碩士論文
[1]基于吡唑結(jié)構(gòu)的抗黑色素瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)[D]. 林夢(mèng)雪.合肥工業(yè)大學(xué) 2018



本文編號(hào)：3650822