在過去的幾十年中,40種以上的環(huán)肽類藥物已經(jīng)得到臨床應(yīng)用,其中絕大多數(shù)是天然產(chǎn)物。環(huán)肽與線性肽相比具有高親和力和選擇性,更高的親脂性和膜通透性使其擁有良好生物活性。由于來自天然產(chǎn)物的環(huán)肽含量較低,提取困難,因此人們致力于人工合成和改造天然環(huán)肽。此外,環(huán)肽的構(gòu)象構(gòu)效關(guān)系也是我們研究的重點。Galaxamide是從海藻Galaxaura絲狀藻中分離出來的一種環(huán)狀五肽,對GRC-1和人肝癌HepG2細(xì)胞株具有良好的體外生物活性,因此本文分別以手性L-亮氨酸,D-亮氨酸并采用分子內(nèi)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成了兩種Galaxamide環(huán)肽類似物,采用圓二色譜和理論計算對其立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)由L-亮氨酸為起始物合成的環(huán)肽為C-3-S異構(gòu)體,而D-亮氨酸合成的是C-3-R異構(gòu)體,為構(gòu)象限制性環(huán)肽的合成提供了重要思路。此外,選擇人肝癌HepG-2細(xì)胞,采用MTT法對其抗腫瘤活性進(jìn)行研究,化合物1顯示較強的細(xì)胞毒性。另外,非天然氨基酸取代往往會改善的環(huán)肽的生物活性�；谝延醒芯匡@示由于高電負(fù)性的硫原子會增加藥物與靶標(biāo)之間的親和力,硫代脯氨酸取代的多肽活性明顯優(yōu)于脯氨酸取代的多肽,因此本文制備了天然環(huán)肽... 

【文章頁數(shù)】：136 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 天然生物活性環(huán)肽
        1.1.1 抗菌環(huán)肽
        1.1.2 抗癌環(huán)肽
        1.1.3 抗病毒環(huán)肽
        1.1.4 具有其他生物活性的環(huán)肽
    1.2 天然環(huán)肽的人工改造
        1.2.1 氨基酸取代
        1.2.2 肽主鏈的修飾
    1.3 環(huán)肽化合物的合成方法
        1.3.1 液相合成法
        1.3.2 固相合成法
    1.4 分子內(nèi)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移法
    1.5 研究的目的意義及內(nèi)容
第2章 光誘導(dǎo)合成手性Galaxamide類似物及其抗腫瘤活性研究
    2.1 前言
    2.2 實驗試劑與儀器
        2.2.1 實驗試劑
        2.2.2 實驗儀器
    2.3 實驗部分
        2.3.1 N-鄰苯二甲酰亞胺氨基酸肽鏈的合成
        2.3.2 3-羥基-異吲哚酮并環(huán)五肽的合成
        2.3.3 細(xì)胞培養(yǎng)
        2.3.4 MTT法檢測細(xì)胞活力
        2.3.5 細(xì)胞形態(tài)學(xué)監(jiān)測
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 N-鄰苯二甲�；�-甘氨酸-五肽的表征
        2.4.2 3-羥基-異吲哚酮環(huán)五肽的表征
        2.4.3 立體結(jié)構(gòu)的確定
        2.4.4 體外抗腫瘤活性研究
        2.4.5 細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化
    2.5 本章小結(jié)
第3章 硫代脯氨酸取代的Fenestin A環(huán)肽類似物的光誘導(dǎo)合成,抗腫瘤活性和立體結(jié)構(gòu)研究
    3.1 引言
    3.2 實驗試劑及儀器
        3.2.1 實驗試劑
        3.2.2 實驗儀器
    3.3 實驗部分
        3.3.1 N-鄰苯二甲酰亞胺基四肽(線性前體)的制備
        3.3.2 Fenestin A環(huán)肽類似物的合成
        3.3.3 細(xì)胞培養(yǎng)
        3.3.4 MTT測定細(xì)胞活力
        3.3.5 細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化
        3.3.6 掃描電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化
        3.3.7 化合物 3 的凋亡機制研究
        3.3.8 乳酸脫氫酶活性測定
        3.3.9 計算細(xì)節(jié)
    3.4 結(jié)果與討論
        3.4.1 分子內(nèi)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成硫代脯氨酸取代的Fenestin A衍生物環(huán)肽的合成表征
        3.4.2 立體結(jié)構(gòu)研究
        3.4.3 化合物 9 的 NMR 構(gòu)象分析
        3.4.4 抗腫瘤活性和構(gòu)象影響
        3.4.5 化合物 3 處理后細(xì)胞形態(tài)變化
        3.4.6 凋亡機制
        3.4.7 細(xì)胞乳酸脫氫酶活性
        3.4.8 細(xì)胞破裂和膜形態(tài)
    3.5 本章小結(jié)
第4章 Phakellistatin系列環(huán)肽類似物的抗腫瘤活性研究
    4.1 前言
    4.2 實驗試劑及儀器
        4.2.1 實驗試劑
        4.2.2 實驗儀器
    4.3 實驗部分
        4.3.1 N-鄰苯二甲酰亞胺基-五肽(線性前體)的制備
        4.3.2 分子內(nèi)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成pk6環(huán)肽類似物
        4.3.3 細(xì)胞培養(yǎng)
        4.3.4 MTT 測定細(xì)胞活力
        4.3.5 掃描電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化
        4.3.6 化合物 8 的凋亡機制研究
        4.3.7 乳酸脫氫酶活性測定
    4.4 結(jié)果與討論
        4.4.1 Phakellistatin6 線性肽衍生物的合成表征
        4.4.2 Phakellistatin6 環(huán)肽衍生物的合成表征
        4.4.3 抗腫瘤活性分析和構(gòu)象影響
        4.4.4 細(xì)胞形態(tài)變化與凋亡機制
        4.4.5 細(xì)胞乳酸脫氫酶活性
        4.4.6 細(xì)胞破裂和膜形態(tài)
    4.5 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[3]基于光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)歷程合成醚-聚N-芐基甘氨酸肽環(huán)化物[J]. 粱波穎,金英學(xué),于沙沙,曲鳳玉,譚廣慧.  有機化學(xué). 2013(08)
[4]光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成氮雜環(huán)脯氨酸肽[J]. 劉巖,譚廣慧,魏樹權(quán),曲鳳玉,王進(jìn)軍,王天赤,岳群峰,金英學(xué).  有機化學(xué). 2011(04)



本文編號：3647819