硝化反應(yīng)屬于劇烈放熱反應(yīng),在反應(yīng)操作中存在較大的安全隱患。本論文將微反應(yīng)技術(shù)引入硝化反應(yīng)中,擬解決因劇烈放熱造成的安全問(wèn)題;并選擇抗高血壓藥尼群地平作為微通道應(yīng)用案例,主要內(nèi)容如下:第一章,介紹了微反應(yīng)技術(shù)概念、特性及適用類(lèi)型,并列舉了部分在硝化反應(yīng)和在藥物合成中的應(yīng)用案例。綜述了尼群地平的傳統(tǒng)合成路線和近年來(lái)新型技術(shù)在尼群地平合成中應(yīng)用。微反應(yīng)技術(shù)擬解決硝化反應(yīng)安全隱患,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),操作繁瑣等問(wèn)題。第二章,以苯甲醛為例,介紹了對(duì)苯甲醛硝化反應(yīng)工藝改進(jìn)過(guò)程,考察了進(jìn)料方式,硝酸當(dāng)量、硫酸當(dāng)量、溫度及停留時(shí)間的影響,并對(duì)苯甲醛硝化反應(yīng)在微反應(yīng)器中進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究,初步確定苯甲醛硝化反應(yīng)為一級(jí)反應(yīng),計(jì)算得活化能值為41.1 k J/mol;為后續(xù)芳烴硝化反應(yīng)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究提供基礎(chǔ)參考價(jià)值。第三章,重點(diǎn)研究了以硝酸/硫酸混合液為硝化劑,間苯二甲酸、鄰苯二甲酸酐及對(duì)苯二甲酸在Labtrix START芯片微反應(yīng)器、Plantrix MR260中試反應(yīng)器、PER管式反應(yīng)器中的適用性情況,并與常規(guī)反應(yīng)器中苯甲醛硝化結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。考察了在Plantrix MR260中試反應(yīng)器中進(jìn)行硝化反應(yīng),硝酸/硫酸... 

【文章來(lái)源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁(yè)數(shù)】：85 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

微反應(yīng)器與傳統(tǒng)釜式設(shè)備比表面積對(duì)比圖[11]

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文5表1-1微反應(yīng)器中硝化反應(yīng)具體實(shí)例（續(xù)表）Table1-1.Specificexamplesofnitrificationinmicrochannelreactors8在微反應(yīng)器中，以吡啶為原料，經(jīng)過(guò)三次硝化合成3,4-二硝基吡啶，總收率達(dá)73%[28]。三角內(nèi)交叉趾柱性單通道微玻璃反應(yīng)模塊9微通道反應(yīng)器中進(jìn)行流動(dòng)硝化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了硝基胍的穩(wěn)定合成[29]。GI型微通道反應(yīng)模塊10采用硝酸替換硝酸/硫酸混合液作硝化劑，合成1,5-二硝基萘和1,8-二硝基萘[30]。GI型微通道反應(yīng)模塊11運(yùn)用流動(dòng)系統(tǒng)準(zhǔn)確測(cè)定銨白鹽硝化反應(yīng)級(jí)數(shù)，初步建立反應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本方程[31]。氣體噴射管道反應(yīng)模塊1.1.5微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用Samue等[32]實(shí)現(xiàn)了地西泮在流動(dòng)化學(xué)中的合成（如圖1-2所示），以甲苯作為溶劑，5-氯-2-(氨甲基)二苯甲酮與溴乙酰氯稀釋后分別經(jīng)注射泵入微反應(yīng)器I（ReactorI）得到�；a(chǎn)物中間體，后用甲醇稀釋后與氨水/甲醇混合液在微反應(yīng)器II（ReactorII）中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物地西泮。圖1-2連續(xù)流合成地西泮流程示意圖[32]Figure1-2.Schematicdiagramofcontinuousflowsynthesisofdiazepam微通道反應(yīng)器適應(yīng)于均相合成反應(yīng)，而部分反應(yīng)在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不互溶的現(xiàn)象，對(duì)微反應(yīng)器的選擇上有一定的局限。Andrew等人[33]改變傳統(tǒng)工藝，將CF3SO3H代替無(wú)水AlCl3，異丁基苯與丙酸在150oC條件下進(jìn)行傅-克酰基化反應(yīng)生成異丁基苯丙酮，接著與原酸三甲酯與乙酸碘苯發(fā)生1,2-芳基遷移反應(yīng)，后在KOH的甲醇-水溶液中水解得到布洛芬，實(shí)現(xiàn)了在微通道反應(yīng)器3步連續(xù)反應(yīng)合成布洛芬（如圖1-3所示）。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程時(shí)間為10min，布洛芬粗品收率為68%，重結(jié)晶后收率為51%。

硝基苯二甲酸的連續(xù)流合成及尼群地平應(yīng)用研究6圖1-3三步連續(xù)流合成布洛芬流程示意圖[33]Figure1-3.Schematicdiagramofthree-stepcontinuousflowsynthesisofibuprofenSnead等[34]實(shí)現(xiàn)了鹽酸苯海拉明的連續(xù)流多步合成工藝（如圖1-4所示），并將有機(jī)合成與分離、純化及重結(jié)晶等結(jié)合起來(lái)，設(shè)計(jì)了一條全自動(dòng)化制備工藝。連續(xù)流合成工藝中將二苯氯甲烷和二甲氨基乙醇通入微通道反應(yīng)器中，在175oC溫度條件下，停留10min，后經(jīng)自動(dòng)化后處理直接得到純度大于95%的鹽酸苯海拉明晶體，很好地解決了釜式合成工藝副產(chǎn)物多，后處理成本高的問(wèn)題。圖1-4鹽酸苯海拉明連續(xù)流合成工藝[34]Figure1-4.Diphenhydraminehydrochloridecontinuousflowsynthesisprocess1.2尼群地平研究現(xiàn)狀1.2.1尼群地平簡(jiǎn)介高血壓疾病影響全球約14%的人口，每年因該疾病死亡的人數(shù)占900萬(wàn)左右[35-36]。高血壓屬于慢性疾病，患者需長(zhǎng)期服藥。二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，通過(guò)降低血壓影響動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞引起血管擴(kuò)張，在臨床上被建議用于一線治療[37]。尼群地平是1,4-二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯，結(jié)構(gòu)式如圖1-5所示，是常見(jiàn)的抗高血壓藥物，還可應(yīng)用于心絞痛等心腦血管病癥[38-39]。除此以外，尼群地平還有助于

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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