納米載體共遞送藥物用于腫瘤治療的研究
發(fā)布時間：2022-01-17 01:30
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一,目前針對腫瘤的單一治療方式,在達(dá)到治療效果的同時也存在其局限性。相比較單一的治療方式,聯(lián)合療法可以通過聯(lián)合不同的藥物或治療方式起到更好的腫瘤治療效果。納米顆粒可以有效地聯(lián)合遞送兩種及以上的藥物至腫瘤組織,并能夠克服小分子藥物疏水性強(qiáng)和si RNA藥物穩(wěn)定性差等問題,提高藥物的生物利用度,起到協(xié)同增效抗腫瘤的目的。本論文中,我們旨在利用納米顆粒的優(yōu)勢聯(lián)合遞送兩種不同的藥物,用于增強(qiáng)抗腫瘤效果。本論文的主要內(nèi)容可以分為如下兩個部分:胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的腫瘤細(xì)胞周圍具有致密的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）,以隔離CD8+T細(xì)胞的浸潤并阻止藥物的滲透。聯(lián)合抑制TGF-β通路和PD-1/PD-L1檢查點是增加T細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性的可行策略。本研究中,我們通過具有刺激響應(yīng)性的集束化納米顆粒(LYi Clustersi PD-L1)將TGF-β受體抑制劑（LY2157299）和靶向PD-L1的si RNA（si PD-L1）分別遞送到胰腺星狀細(xì)胞（PSC）和腫瘤細(xì)胞。LY2157299封裝在i Clust...
【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：79 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
006年至2016年間所有癌癥按性別劃分的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率的年平均百分比變化[1]
第一章緒論3的總生存率和客觀應(yīng)答率顯著高于靶向藥舒尼替尼（Sunitinib）[19]。綜上所述，聯(lián)合治療策略在腫瘤治療上顯示出極大的優(yōu)越性。1.2.2聯(lián)合調(diào)控腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)抗腫瘤效果1.2.2.1腫瘤致密的細(xì)胞外基質(zhì)妨礙抗腫瘤效果腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment,TME），即腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境，其不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還有與腫瘤細(xì)胞密切相關(guān)的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞等，以及周圍區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)、微血管和細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子等[20]。胰腺癌等癌癥通過癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可以分泌大量的膠原蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)，形成致密的物理屏障，阻礙T細(xì)胞的浸潤（圖1-2）[21]。圖1-2高密度膠原網(wǎng)絡(luò)阻礙了PDAC中T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸[21]。研究表明，這些纖維化基質(zhì)提供了物理屏障來抑制各種抗腫瘤藥物的分布和滲透[22]。此外，腫瘤細(xì)胞及相關(guān)成纖維細(xì)胞等分泌大量免疫抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步妨礙T細(xì)胞的功能，抑制抗腫瘤免疫[23]。這些因素與針對程序性細(xì)
第一章緒論5抑制劑普樂沙�？梢哉T導(dǎo)快速的T細(xì)胞反應(yīng)，并與PD-L1抗體協(xié)同作用以抑制KPC小鼠的腫瘤生長[41]。1.2.2.3TGF-β在致密細(xì)胞外基質(zhì)及免疫抑制微環(huán)境形成中的作用研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）在腫瘤組織中可由多種細(xì)胞進(jìn)行旁分泌和自分泌，但主要由腫瘤細(xì)胞分泌。一方面，如圖1-3，腫瘤部位高水平的TGF-β通路的激活在一定程度上介導(dǎo)了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，它們的高表達(dá)在腫瘤進(jìn)展期間充當(dāng)了適應(yīng)性免疫和先天免疫應(yīng)答的主要抑制物，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸[42,43]。此外，如圖1-4，TGF-β可以激活靜止期的PSC，使其轉(zhuǎn)化成激活狀態(tài)的CAF，并促使其分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致了由膠原蛋白組成的剛性原纖維ECM的大量沉積[44-47]。圖1-3TGF-β信號介導(dǎo)的晚期癌癥的免疫逃逸[42]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Pancreatic cancer and its stroma: A conspiracy theory[J]. Zhihong Xu,Srinivasa P Pothula,Jeremy S Wilson,Minoti V Apte. World Journal of Gastroenterology. 2014(32)
[2]運用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評價[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 腫瘤藥學(xué). 2012(03)
本文編號：3593783
【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：79 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
006年至2016年間所有癌癥按性別劃分的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率的年平均百分比變化[1]
第一章緒論3的總生存率和客觀應(yīng)答率顯著高于靶向藥舒尼替尼（Sunitinib）[19]。綜上所述，聯(lián)合治療策略在腫瘤治療上顯示出極大的優(yōu)越性。1.2.2聯(lián)合調(diào)控腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)抗腫瘤效果1.2.2.1腫瘤致密的細(xì)胞外基質(zhì)妨礙抗腫瘤效果腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment,TME），即腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境，其不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還有與腫瘤細(xì)胞密切相關(guān)的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞等，以及周圍區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)、微血管和細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子等[20]。胰腺癌等癌癥通過癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可以分泌大量的膠原蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)，形成致密的物理屏障，阻礙T細(xì)胞的浸潤（圖1-2）[21]。圖1-2高密度膠原網(wǎng)絡(luò)阻礙了PDAC中T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的接觸[21]。研究表明，這些纖維化基質(zhì)提供了物理屏障來抑制各種抗腫瘤藥物的分布和滲透[22]。此外，腫瘤細(xì)胞及相關(guān)成纖維細(xì)胞等分泌大量免疫抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步妨礙T細(xì)胞的功能，抑制抗腫瘤免疫[23]。這些因素與針對程序性細(xì)
第一章緒論5抑制劑普樂沙�？梢哉T導(dǎo)快速的T細(xì)胞反應(yīng)，并與PD-L1抗體協(xié)同作用以抑制KPC小鼠的腫瘤生長[41]。1.2.2.3TGF-β在致密細(xì)胞外基質(zhì)及免疫抑制微環(huán)境形成中的作用研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）在腫瘤組織中可由多種細(xì)胞進(jìn)行旁分泌和自分泌，但主要由腫瘤細(xì)胞分泌。一方面，如圖1-3，腫瘤部位高水平的TGF-β通路的激活在一定程度上介導(dǎo)了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，它們的高表達(dá)在腫瘤進(jìn)展期間充當(dāng)了適應(yīng)性免疫和先天免疫應(yīng)答的主要抑制物，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸[42,43]。此外，如圖1-4，TGF-β可以激活靜止期的PSC，使其轉(zhuǎn)化成激活狀態(tài)的CAF，并促使其分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致了由膠原蛋白組成的剛性原纖維ECM的大量沉積[44-47]。圖1-3TGF-β信號介導(dǎo)的晚期癌癥的免疫逃逸[42]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Pancreatic cancer and its stroma: A conspiracy theory[J]. Zhihong Xu,Srinivasa P Pothula,Jeremy S Wilson,Minoti V Apte. World Journal of Gastroenterology. 2014(32)
[2]運用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評價[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow. 腫瘤藥學(xué). 2012(03)
本文編號：3593783
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