目的:喜樹堿（Camptothecin,CPT）和阿霉素（Doxorubicin,DOX）都是疏水性的小分子抗癌藥物。將小分子藥物鍵合到高分子載體上,構(gòu)成聚合物前藥體系,可以有效緩解小分子藥物的全身毒性,延長其血液循環(huán)時間,對于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展具有十分重要的意義。聚（酰胺-酰亞胺）（PAI）是一類先進工程塑料,具有優(yōu)異的熱、電、機械性能,由于疏水性的限制難用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。在這項研究中,我們首次用PEG修飾的水溶性PAI作為聚合物骨架偶聯(lián)CPT,構(gòu)建基于PAI的響應(yīng)性多藥聚合物藥物遞送體系。方法:通過逐步聚合（硫代內(nèi)酯氨解和邁克爾加成反應(yīng)）制備側(cè)鏈為巰基的PAI,合成二硫吡啶修飾的喜樹堿前驅(qū)體（CPT-DSSP）,通過巰基-二硫吡啶交換反應(yīng)制備側(cè)鏈化學(xué)偶聯(lián)CPT的還原響應(yīng)性PAI。通過改變PEG/CPT-DSSP初始投料比,制備載藥率不同的3種PAI-CPT聚合物前藥。用動態(tài)光散射粒度分析儀測量聚合物前藥納米顆粒（PDNPs）的流體力學(xué)直徑、Zeta電位和臨界聚集濃度（CAC）。使用熒光法測定了 CPT的體外累積釋放量,評價PAI-CPT PDNPs的還原響應(yīng)性釋藥特性。用活細胞成像... 

【文章來源】：鄭州大學(xué)河南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：71 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１陽離子型聚（酰胺－酰亞胺）前藥納米顆粒用于還原響應(yīng)雙藥遞送系統(tǒng)示意圖??

?第二章ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前藥的合成及表征???＜ａ）?＾?＾?＾??％。’。。Ｔ?。久?。氣??ｓｓ??６??ＣＰＴ－Ｄ８ＳＰ??（ｂ）?ＣＸＶ＾Ｎ＾?．?Ｈ�。危蓿啊啊危�，?Ｒ：?Ｃ＇＾７－ｎ?ＣＰＴ－ＤＢＳＰ，ＰＥａ？？，．．ｄ??０＇?Ｊ?０?ｏｒ?０?９?Ｐ２：?Ｒ，／Ｒ，?＝?２／８??Ｒｊ??Ｐｏｌｙｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ?〗?Ｐ３：?Ｒ，／Ｒ２?＝?３／７??Ｉ?Ｒｉ??ＳＨ?ｆＨ??咖Ａｒ。，為＾。一??ＤＭＳ〇ｎＭｈ?ＰＡ?丨??ＰＥＧ腳??Ｄｉｌｕｔｅ?Ｓｏｌｕｔｉｏｎ?ＣＰＴ－ＤＳ３Ｐ，??２）?（Ｃｓ？，＜０．２５ｍＭ）?ＤＭＳＯ，?ｆｔ，?１?ｈ??ｓ．Ｒ?Ｓ?Ｒ?Ｒ?Ｓ??中一’么一廣。？。一？。一??ＰＡＩ－ＣＰＴ?Ｐｒｏｄｒｕｇ?（Ｐ１－Ｐ３）??（Ｃ）?＿??工％＾?一＾?？?飛?＾??０’??圖２．１?（ａ）?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ藥物前體的合成路線，（ｂ）?ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前藥（Ｐ１－Ｐ３）的合成路??線，（ｃ）從ＰＡＩ－ＣＰＴＰＤＮＰｓ中還原響應(yīng)釋放ＣＰＴ的機理。??Ｆｉｇｕｒｅ?２．１?Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｒｏｕｔｅｓ?ｏｆ?（ａ）?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?ｄｒｕｇ?ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，?（ｂ）?ＰＡＩ－ＣＰＴ?ｐｒｏｄｒｕｇｓ?（Ｐ１－Ｐ３），?ａｎｄ??（ｃ）?ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ?ＣＰＴ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｆｒｏｍ?ＰＡＩ－ＣＰＴ?ＰＤＮＰｓ．??２實驗材料??２．１實驗材料及試劑??１０??

?第二章ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前藥的合成及表征???４．３?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ與含硫化合物的模型反應(yīng)??由于部分二硫吡啶的存在，ＣＰＴ－ＤＳＳＰ藥物前體不僅可以在還原環(huán)境下釋放??ＣＰＴ，而且可以競爭性地發(fā)生巰基－二硫吡啶交換反應(yīng)。因此，為了避免后續(xù)??ＰＡＩ－ＣＰＴ偶聯(lián)中產(chǎn)生副反應(yīng)，研宄了?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ與含巰基分子的模型反應(yīng)。選擇??巰基乙醇作為代表性的巰基化合物，因為它具有高還原性和小的空間位阻，其??應(yīng)該比ＰＡＩ?（具有等效的側(cè)鏈巰基）更具反應(yīng)性。在圖２．４中，ＨＰＬＣ結(jié)果表明??ＣＰＴ和ＣＰＴ－ＤＳＳＰ分別在２．９分鐘和４．９分鐘時具有不同的保留時間。加入巰基??乙醇（相當于ＣＰＴ－ＤＳＳＰ）后，１小時后ＣＰＴ－ＤＳＳＰ逐漸消耗，其組成隨巰基濃??度的變化而變化。例如，在高度稀釋的溶液（ｍＳＨ?＝?０．０５?ｍＭ）下，８７．５％??ＣＰＴ－ＤＳＳＰ轉(zhuǎn)化為ＣＰＴ－ＯＨ，其在３．４分鐘洗脫（圖２．５）。當巰基濃度增加至０．２０??ｍＭ時，ＣＰＴ－ＤＳＳＰ完全轉(zhuǎn)化為ＣＰＴ－ＯＨ而不形成任何副產(chǎn)物。當巰基濃度進一??步增加至更高濃度（１?ｍＭ和５?ｍＭ）時，在ＨＰＬＣ曲線中觀察到ＣＰＴ和ＣＰＴ－ＯＨ??信號。因此，以下ＰＡＩ－ＣＰＴ聚合物前藥制劑中的巰基濃度嚴格控制在０．２５?ｍＭ。??典輿＇。：々??ＣＰＴ－ＯＳＳＰ?ｑ??ｈｓ￣ｏｈ?＾????Ｉ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ??Ａ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（５?ｍＭ）??ｊＡ?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（１?ｍＭ）???ｆ＼?ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（０．２５?ｍＭ）??ＣＰＴ－ＤＳＳＰ?＋?ＳＨ?（０．０５?ｍＭ）??０?２?４


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