發(fā)布時(shí)間：2021-11-14 22:22

　　臨床上很多抗腫瘤藥物是以靶向DNA為機(jī)制,它們大多具有較好的抗腫瘤活性,但因缺乏選擇性,所以伴隨較大的毒副作用,因此靶向DNA的序列特異性研究尤為重要�；谔烊坏鞍缀虳NA的識(shí)別系統(tǒng),選取的關(guān)鍵結(jié)合區(qū)多肽,具有DNA識(shí)別的序列特異性,可用來提高小分子與DNA的結(jié)合能力和選擇性。本論文選擇的多肽來自兩種識(shí)別體系,一種是與癌癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和DNA識(shí)別體系,另一種是解旋酶與G四鏈體的識(shí)別體系。利用這兩類多肽與經(jīng)典的抗腫瘤藥物分子補(bǔ)骨脂素分別構(gòu)建雙作用位點(diǎn)的復(fù)合配體,研究它們與DNA的序列特異性識(shí)別和結(jié)合能力。1.B-ZIP型轉(zhuǎn)錄因子GCN4構(gòu)建的同源二聚體,也可靶向于一些癌癥相關(guān)的DNA上AP-1位點(diǎn)。利用生物信息學(xué)軟件對(duì)人類基因組序列進(jìn)行分析,在與AP-1下游間隔5個(gè)堿基的位置發(fā)現(xiàn)豐度約為6%的堿基TA的存在,而TA正是選擇用來修飾多肽的小分子補(bǔ)骨脂素的作用位點(diǎn)。保留GCN4的DNA堿性識(shí)別區(qū),構(gòu)建了補(bǔ)骨脂素與二價(jià)肽的雙功能復(fù)合物配體GDAS。研究GDAS與篩選的基因組序列m JUN/TA及其突變序列的結(jié)合活性,結(jié)果表明與二價(jià)肽G30ss比較,GDAS對(duì)于目標(biāo)序列具有顯著提高的結(jié)合能力,... 

【文章來源】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：79 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)2020屆碩士研究生學(xué)位論文21.2核酸的二級(jí)結(jié)構(gòu)1.2.1DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)Waston和Crick揭示出DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)(WatsonJD，CrickFHC2003)，DNA根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則以A=T，C=G方式與另一條對(duì)應(yīng)的DNA鏈形成雙鏈(圖1-2)，在空間上形成雙螺旋結(jié)構(gòu)�；パa(bǔ)的沃森-克里克堿基對(duì)之間的分子間氫鍵以及傾向于保持疏水性的相互作用使結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定，堿基的非極性表面疏水，極性的磷酸暴露于周圍的水環(huán)境中(Elenaetal2011)。每個(gè)螺旋平面與螺旋軸垂直，由十個(gè)堿基對(duì)組成，此螺旋結(jié)構(gòu)引起表面的螺旋溝。圖1-2DNA堿基互補(bǔ)配對(duì)原則Fig.1-2TheprincipleofDNAbasecomplementarypairingB-DNA結(jié)構(gòu)的多態(tài)性以及凹槽的水合作用特性也可能在識(shí)別親和力和特異性中起重要作用(圖1-3)。一種寬而淺，為大溝(majorgroof)，寬度為22，一種小而深，為小溝(minorgroof)，長(zhǎng)度為12。小溝比大溝表現(xiàn)出更大的負(fù)電勢(shì)。這種螺旋結(jié)構(gòu)被稱為B-DNA，這是DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，在基因組內(nèi)廣泛存在。同時(shí)，雙鏈DNA還存在其他螺旋結(jié)構(gòu)，包括A，C，D型的右手螺旋和Z型的右手螺旋(Neidle,Stephen1984)。其中A和Z型構(gòu)象被廣泛研究并具有相應(yīng)的生物學(xué)功能。圖1-3DNA雙螺旋主要結(jié)構(gòu)大小(Elenaetal2011)Fig.1-3themainstructuresizeofDNAdoublehelix(Elenaetal2011)

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)2020屆碩士研究生學(xué)位論文21.2核酸的二級(jí)結(jié)構(gòu)1.2.1DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)Waston和Crick揭示出DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)(WatsonJD，CrickFHC2003)，DNA根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則以A=T，C=G方式與另一條對(duì)應(yīng)的DNA鏈形成雙鏈(圖1-2)，在空間上形成雙螺旋結(jié)構(gòu)�；パa(bǔ)的沃森-克里克堿基對(duì)之間的分子間氫鍵以及傾向于保持疏水性的相互作用使結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定，堿基的非極性表面疏水，極性的磷酸暴露于周圍的水環(huán)境中(Elenaetal2011)。每個(gè)螺旋平面與螺旋軸垂直，由十個(gè)堿基對(duì)組成，此螺旋結(jié)構(gòu)引起表面的螺旋溝。圖1-2DNA堿基互補(bǔ)配對(duì)原則Fig.1-2TheprincipleofDNAbasecomplementarypairingB-DNA結(jié)構(gòu)的多態(tài)性以及凹槽的水合作用特性也可能在識(shí)別親和力和特異性中起重要作用(圖1-3)。一種寬而淺，為大溝(majorgroof)，寬度為22，一種小而深，為小溝(minorgroof)，長(zhǎng)度為12。小溝比大溝表現(xiàn)出更大的負(fù)電勢(shì)。這種螺旋結(jié)構(gòu)被稱為B-DNA，這是DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，在基因組內(nèi)廣泛存在。同時(shí)，雙鏈DNA還存在其他螺旋結(jié)構(gòu)，包括A，C，D型的右手螺旋和Z型的右手螺旋(Neidle,Stephen1984)。其中A和Z型構(gòu)象被廣泛研究并具有相應(yīng)的生物學(xué)功能。圖1-3DNA雙螺旋主要結(jié)構(gòu)大小(Elenaetal2011)Fig.1-3themainstructuresizeofDNAdoublehelix(Elenaetal2011)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J]. 李榮華,張?jiān)鋈~,崔海靖.  中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析. 2004(01)



本文編號(hào)：3495460