晶體形貌作為晶體產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標(biāo),不僅會(huì)影響產(chǎn)品流動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶出速率和生物可利用度等產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo),還會(huì)對(duì)過(guò)濾、干燥、壓片等下游操作造成影響。通過(guò)分子模擬的方法指導(dǎo)阿司匹林冷卻-反溶劑結(jié)晶過(guò)程的添加劑篩選,以添加劑作為晶體形貌的改性劑,降低阿司匹林晶體的長(zhǎng)徑比優(yōu)化晶體形貌。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考查了添加劑濃度、晶種加入量、降溫速率、攪拌速率和加水速率對(duì)阿司匹林晶體產(chǎn)品形貌、流動(dòng)性和粒度分布等的影響,確定了較優(yōu)的工藝條件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作為添加劑可以降低阿司匹林晶體長(zhǎng)徑比,獲得形貌為短棱柱狀的晶體產(chǎn)品,能夠顯著改變晶體形貌優(yōu)化產(chǎn)品的流動(dòng)性。 

【文章來(lái)源】：化工學(xué)報(bào). 2021,72(09)北大核心EICSCD

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阿司匹林晶胞、AE理論晶習(xí)及實(shí)驗(yàn)晶習(xí)

圖2 阿司匹林晶胞、AE理論晶習(xí)及實(shí)驗(yàn)晶習(xí)對(duì)大多數(shù)藥物活性組分，生產(chǎn)過(guò)程中往往不希望得到片狀（plate-like）或者針狀（needle-like）等容易結(jié)塊且流動(dòng)性差的產(chǎn)品，棱柱狀（prismatic habit）通常是首選的形狀[31-32]。結(jié)合AE模擬得到的阿司匹林理論晶習(xí)分析，如圖4所示，為優(yōu)化其流動(dòng)性能，可以考慮通過(guò)添加添加劑的方式抑制（0 1 1）面的生長(zhǎng)，獲得短棱柱狀的阿司匹林晶體。結(jié)合阿司匹林的晶面結(jié)構(gòu)特征，選擇PVP和HPMC作為阿司匹林形貌調(diào)控的添加劑。

從CSD獲得的阿司匹林晶胞如圖2(a）所示，阿司匹林屬于單斜晶系，空間群為P21/c，晶胞參數(shù)為：a=11.233?（1?=0.1 nm）、b=6.544?、c=11.231?、α=90°、β=95.89°、γ=90°，每個(gè)晶胞中包含4個(gè)阿司匹林分子。將能量最小化后的晶胞通過(guò)MS軟件中的AE模型模擬得到阿司匹林的理論晶習(xí)如圖2(b）所示，在乙醇水溶液中制備的阿司匹林晶體晶習(xí)如圖2(c）所示，AE模型模擬得到的阿司匹林的晶習(xí)包含了6組獨(dú)立晶面，分別為（1 0 0）面、（1 1 0）面、（0 11）面、（0 0 2）面、（1 1-1）面和（1 1 1）面，其中（1 00）面占比最大為51.93%，其次為（0 0 2）面占比為25.39%，如表1所示。切割圖2的阿司匹林晶胞，得到了阿司匹林晶體主要晶面上的官能團(tuán)和原子分布情況，如圖3所示。從圖3可以看出，（1 0 0）面表面暴露的主要為阿司匹林分子中的羧基；（1 1 0）面凸出表面的官能團(tuán)為羧基，另外還有一個(gè)甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子；（0 1 1）面的表面相對(duì)復(fù)雜，既有羧基也有甲基，苯環(huán)的一部分也暴露在該晶面的表面；（0 0 2）面凸出部分是一個(gè)甲基，另外羧基中的羥基和乙酰氧基中的非雙鍵氧原子也有暴露，乙酰氧基中的雙鍵氧原子是朝向晶體內(nèi)部的；（1 1-1）面上凸出的部分為甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子，苯環(huán)中的兩個(gè)氫原子也是暴露在晶面的表面；（1 1-1）面凸出的部分是半個(gè)苯環(huán)和乙酰氧基中的雙鍵氧原子。其中（0 1 1）面表面的羧基既可以與提供電子的羰基形成氫鍵，也容易與羧基或者羥基相互作用。苯環(huán)的存在使得可以與一些含氮或者氧的雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成二聚體[30]，可以通過(guò)加入含有這些基團(tuán)的物質(zhì)選擇性與（0 1 1）面相互作用，從而抑制該晶面的生長(zhǎng)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]阿司匹林結(jié)晶過(guò)程的在線分析[J]. 李蘭菊,李秀喜,徐三.  化工學(xué)報(bào). 2018(03)
[2]從頭算方法研究五元雜環(huán)與苯環(huán)相互作用[J]. 楊麗君,劉茜,楊勝勇,文豐玉.  計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué). 2012(04)

碩士論文
[1]卡馬西平多晶型的研究[D]. 于紅琴.華南理工大學(xué) 2016



本文編號(hào)：3442901