5-HT₃受體拮抗劑是目前臨床廣泛使用的抗化療引起的惡性嘔吐藥物。由于其具有良好的治療效果,同時(shí)耐受性良好、副作用較低,因此在臨床治療中占有重要地位。阿扎司瓊是由日本富集制藥株式會(huì)開(kāi)發(fā)并于1994年在日本上市。目前我國(guó)阿扎司瓊原料藥供應(yīng)較少,主要依賴(lài)于進(jìn)口原料藥,導(dǎo)致價(jià)格較為昂貴。因此探索一條可工業(yè)化生產(chǎn)路線對(duì)于阿扎司瓊及其鹽酸鹽合成研究具有重要意義。本論文第一部分簡(jiǎn)述了目前阿扎司瓊已報(bào)道合成路線及其工藝改進(jìn)方法,通過(guò)對(duì)比分析已有路線的優(yōu)缺點(diǎn),確立了一條較優(yōu)合成路線。第二部分對(duì)確立的工藝路線進(jìn)行了詳細(xì)的研究,著重優(yōu)化對(duì)于收率與純度以及環(huán)境影響較大的反應(yīng)與試劑。具體改進(jìn)了不適合放大的混酸硝化,高溫回流還原;在分析文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上對(duì)于6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯采用“一鍋法”合成并選擇廉價(jià)低毒的碳酸二甲酯作為甲基化試劑,縮短了合成步驟,提高了原子經(jīng)濟(jì)性同時(shí)避免了產(chǎn)物在后處理過(guò)程中的損失;通過(guò)比較文獻(xiàn)報(bào)道的阿扎司瓊合成方法,選擇并通過(guò)加料順序的優(yōu)化確立一條較為簡(jiǎn)潔高效的合成路徑,在文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化了析晶時(shí)間,使... 

【文章來(lái)源】：成都大學(xué)四川省

【文章頁(yè)數(shù)】：94 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

1硫酸-硝酸混酸法制備5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯的HPLC圖

阿扎司瓊合成研究20圖2.2.2乙酸酐-硝酸混酸法制備5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯的HPLC圖分析結(jié)果表明乙酸酐-硝酸混酸法全面優(yōu)于文獻(xiàn)所報(bào)道的硫酸-硝酸混酸法。中間體5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯的保留時(shí)間為32.54min，峰面積為95.56%，其中大部分雜質(zhì)均小于1%，只有一個(gè)雜質(zhì)峰面積超過(guò)1%（1.270%）。對(duì)于后續(xù)阿扎司瓊及其鹽酸鹽的合成不會(huì)造成明顯影響。2.2.6液相-質(zhì)譜和核磁共振譜確認(rèn)5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯：熔點(diǎn)：164～165℃。

15-氯-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯（硫代硫酸鈉法）的HPLC圖

【參考文獻(xiàn)】：
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