在全世界各個國家里,人群中癌癥的發(fā)病比例與死亡比例正在不斷增長,癌癥已成為阻礙人均壽命提高的最重要因素。在腫瘤組織增大的過程中,前期屬于無血管期,主要依賴正常的血管進(jìn)行增殖。后期由于營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供應(yīng)不足,且細(xì)胞代謝物無法清除,導(dǎo)致遠(yuǎn)離血管的腫瘤微環(huán)境會惡化,并出現(xiàn)低氧環(huán)境,部分腫瘤細(xì)胞因此成為缺氧腫瘤細(xì)胞。低氧會激活腫瘤細(xì)胞中的特定基因進(jìn)行表達(dá),合成出能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖的各種信號因子,并誘導(dǎo)出屬于腫瘤的毛細(xì)血管,再次使腫瘤細(xì)胞瘋狂增殖,形成惡性循環(huán),而且靠近腫瘤血管的腫瘤細(xì)胞會進(jìn)入血管進(jìn)行循環(huán)。由于缺氧腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)離腫瘤血管,不容易接觸到在血液中包含的抗腫瘤藥物分子和易躲避身體免疫系統(tǒng)的清除,導(dǎo)致了化療與放療的效果不理想,因此治療后容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。由于現(xiàn)有的部分化療藥物容易使腫瘤細(xì)胞在增殖過程中產(chǎn)生耐藥基因,且靶向性不足,故急需研究新的藥物用于針對缺氧腫瘤細(xì)胞。本論文通過使用分子量為5000的聚乙二醇單甲醚(mPEG₅₀₀₀)作為聚合物前藥載體的親水鏈,引發(fā)含降冰片烯基的單體開環(huán)聚合,接著通過光化學(xué)反應(yīng)往降冰片烯基上引入羧基,得到兩親性聚合物mPEG

【文章來源】：湘潭大學(xué)湖南省

【文章頁數(shù)】：61 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

在常氧和缺氧條件下對HIF的調(diào)節(jié)圖

可在缺氧環(huán)境下激活的替拉扎明（TPZ）和可通過抗腫瘤血管生成制造缺氧環(huán)境的康普瑞�。–A4）等。替拉扎明是各種細(xì)胞內(nèi)還原酶的優(yōu)良底物，還原酶可以向替拉扎明分子中添加單個電子，從而使 TPZ 產(chǎn)生自由基中間體。在氧氣存在下，該自由基迅速氧化回母體分子 TPZ 的同時形成超氧自由基。然而，在沒有氧氣的情況下，缺氧細(xì)胞里就不會發(fā)生這樣的情況，并且高反應(yīng)性的 TPZ 自由基將從附近的大分子中奪走氫原子，導(dǎo)致它們的結(jié)構(gòu)損傷。如果附近的分子是 DNA，那么 TPZ 自由基會引起單鏈DNA和雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA斷裂，導(dǎo)致染色體畸變和細(xì)胞死亡[51]。

VEGF/VEGFR-2 信號通路對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和重塑成毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)的形成施加負(fù)面影響[59]。而 VEGF 是許多已知的內(nèi)源性促血管生成因子中促進(jìn)血管生成的重要介質(zhì)之一，VEGF 主要通過VEGFR-2 受體的激活介導(dǎo)體內(nèi)血管生成。當(dāng) VEGF 與 VEGFR-2 結(jié)合時，它會在內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)生磷酸化，隨后 VEGFR-2 的下游信號通路被激活，并依次促進(jìn)血管生成[60]。此外有相關(guān)研究表明 CA4 可通過干擾血管內(nèi)皮-鈣粘蛋白（VE-鈣粘蛋白）信號傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤新血管形成。VE-鈣粘蛋白是一種內(nèi)皮粘附分子，被稱為縮減血管生成因子，與 VEGFR-2 一起支持腫瘤新血管的形成。VE-鈣粘蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、接觸誘導(dǎo)的生長抑制、血管完整性，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞管形成具有重要影響。在該機(jī)制中，CA4 的抗血管生成作用與 Raf-MEK-ERK 途徑相關(guān)，Raf-MEK-ERK 途徑可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，細(xì)胞凋亡或分化以及 Rho/Rho 激酶信號通路。Rho/Rho 激酶信號通路是細(xì)胞行為和細(xì)胞骨架的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，因此，CA4 作為 Rho 激酶抑制劑可以使內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，從而產(chǎn)生血管破壞作用。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 鄭榮壽,孫可欣,張思維,曾紅梅,鄒小農(nóng),陳茹,顧秀瑛,魏文強(qiáng),赫捷.  中華腫瘤雜志. 2019 (01)

碩士論文
[1]新型含側(cè)官能團(tuán)脂肪族聚酯的合成及其抗腫瘤前藥的制備[D]. 麻戈軍.湘潭大學(xué) 2014



本文編號：3356473