在許多抗病毒、抗腫瘤、抗血小板凝集等藥物分子中都發(fā)現(xiàn)了嘌呤藥效基團(tuán),嘌呤作為藥學(xué)上重要衍生物的基本骨架,在藥學(xué)中得到廣泛研究。本文圍繞嘌呤衍生物進(jìn)行了一系列分子設(shè)計(jì)與合成研究,為開發(fā)抗凝藥物嘌呤衍生物的分子設(shè)計(jì)與8-氮雜嘌呤衍生物的合成提供了研究依據(jù)。首先,研究了 68種嘌呤衍生物的結(jié)構(gòu)與抗血小板凝集活性的構(gòu)效關(guān)系（SAR）,得出結(jié)論:嘌呤2號位引入丙硫基,6號位引入苯乙氨基等瘦長型基團(tuán),9號位引入羥基等親水性基團(tuán)有利于活性的提高。然后,對其中嘌呤衍生物1-39進(jìn)行了 3D-QSAR SOMFA研究,得出結(jié)論:嘌呤2號位保留3個(gè)碳原子長度,6號位連接中等長度基團(tuán),9號位鏈較長,且69號位所連基團(tuán)末端體積較大有利于活性提高。接著,檢索文獻(xiàn),建立新型嘌呤衍生物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫,并進(jìn)行分子的從頭設(shè)計(jì)研究,得出結(jié)論:嘌呤2號位引入氯原子、甲硫基,或引入氨基、羧基等親水性基團(tuán)的苯環(huán)長鏈,6號位引入單取代胺類,且不與苯環(huán)、酰胺直接相連,9號位引入羥基、羧基、磷酸基、酰胺等親水性基團(tuán),或引入糖環(huán),且糖環(huán)5’號位連接磷酸基、羧酸基、磺酰胺基等親水性基團(tuán)有利于活性的提高。結(jié)合理論分析,設(shè)計(jì)并合成了 32個(gè)未見... 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：157 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－４嘌呤及８－氮雜嘌呤衍生物??Ｆｉｇ．?１－４?Ｐｕｒｉｎｅｓ?ａｎｄ?８－ａｚａｐｕｒｉｎｅ?ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ??

?第一章緒論???能夠可逆結(jié)合血小板Ｐ２Ｙ１２受體，被人體迅速吸收的８－氮嘌呤腺嘌呤衍生物，替格瑞??洛（圖１＿２），以及本課題組報(bào)道的能協(xié)同增強(qiáng)Ｐ２Ｙ１２受體拮抗劑對激動(dòng)劑誘導(dǎo)的體外血??小板聚集具有抑制作用的ＢＦ０８０１［３６］（圖１－３）。嗓呤環(huán)骨架是生物、醫(yī)藥學(xué)上重要衍生??物的基本骨架，在生物學(xué)和藥物化學(xué)中得到廣泛研究。??〇?〇?ｎｈ２?ｎｈ２??ｒ＝Ｋ?ｈｏ?．?」??９??ｈｏＡ??ＡＩＴ－０８２?噴昔洛韋?氟達(dá)拉濱?ＢＦ０８０１??圖１－３以嘌呤為骨架的藥物分子??Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｒｕｇｓ?ｗｉｔｈ?ｐｕｒｉｎｅ?ａｓ?ｓｋｅｌｅｔｏｎ??１．３．２?８？氮雜嘌昤??用Ｎ取代嘌呤環(huán)上的Ｃ－８，得到３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］噴啶即８－氮雜嘌呤［３７］。當(dāng)??描述為８－氮雜嘌呤，其結(jié)構(gòu)編號如（圖１－４，?ａ），當(dāng)描述為３Ｈ－［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶，??其結(jié)構(gòu)編號如（圖１－４，?ｂ），在８－氮雜嘌呤上進(jìn)行一系列的修飾，從而得到８－氮雜嘌呤??衍生物（圖１－４）。８－氮雜嘌呤衍生物與許多酶和受體的相互作用已被研究，具有廣泛的??生物活性【３８］。與嘌呤衍生物相比，８－氮雜嘌呤衍生物通常表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗病毒和抗??腫瘤性［３９］，在治療血栓形成方面也具有一定的活性［１４】，過去的幾十年里，８－氮雜嗓呤??衍生物由于其出色的活性而激發(fā)了廣泛的研宄。例如，抗血小板凝集藥物替格瑞洛，??作為嘌呤拮抗劑在血栓治療中已受到相當(dāng)多的關(guān)注。此外，ＥｌＡｓｈｒｙ等人在綜述中??曾描述了?８－氮雜嘌呤的化學(xué)性質(zhì)，以及在某些靶標(biāo)上的構(gòu)效關(guān)系。??ｎｈ２??６?７?６

?第一章緒論???引入酯基，酯基水解成羧基，并利用鈀碳催化還原，得到乙羥基側(cè)鏈（化合物５），化??合物４與４，６－二氯－５－氨基－２－丙硫基嘧啶反應(yīng)，得到化合物６，化合物６與亞硝酸異戊??酯成環(huán)得到８－氮雜腺嘌呤（化合物７）。將８－氮雜腺嘌呤的６號位引入２－（３＇，－二氟苯??基）－１－氨基環(huán)丙烷得到化合物８（圖１－６）。該路線是２０１１年７月由美國首先上市的抗血??小板凝集藥物替格瑞的主體反應(yīng)步驟。它對于存在血管平滑肌細(xì)胞（ＶＳＭＣｓ）上的??Ｐ２Ｙ１２受體起可逆作用，并已被證明對ＡＴＰ誘導(dǎo)的血小板凝集有明顯的抑制作用。??．？?八?（ＢＯＣ）２ＮＮａ，?ｌ）〇ｓ〇４，ＮＭＯ，?ＨＯ＾／＼＿－ＮＨ２ＨＣＩ??Ａｃ０＇Ｖ／ＸＶ－＿０Ａｃ?Ｐｄ（ＰＰｈ）３?ＡｃＯ￣＾／＼＾Ｎ（ＢＯＣ）２?ＴＨＦ，?Ｈ２０?丫??＾?ＴＨＦ?—?２）?ＨＣｌ，Ｍｅ０Ｈ，Ｈ２０?￣＼）Ｈ??１?２?ＨＯ?３??１）?ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ，?ＨＯ?１）?ＢｕｆＯＫ，?ＴＨＦ，?＾???ｐＴＳＡ，?ａｃｅｔｏｎｅ?＼?Ｔ?ｅｔｈｙｌ?ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ??２）ＣｂｚＣｌ，ＤＩＰＥＡ，ＭＩＢＫ?／＼?２）?ＬｉＢＨ４，?ＴＨＦ?＼￣Ｃ??八?４?３）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ?〇＾＼〇?ｓ??？?ＨＯ?９?ＨＯ?Ｃｌ??Ｈ２ＮＸ＾ｎ?？?＾?？?／Ｔ＾Ｎ??Ｃｌ?人?Ｎ人?ＳＰ。Ｏ?丫＼＾ＮＨ、Ｎ?人?ＳＰｒ?ｉ－ＡｍＯＮＯ?＾＼ＳＰｒ??ＤＩＰＥＡ，?ＤＭＦ?＼＿／?￣ＣＨ３ＣＮ?’?Ａ＿＿ｆ??°Ｘ°?６?°ｘ°?７??ｊｆ＾ＹＦ?ＨＯ??１）?５?ＤＩＰＥＡ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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[2]基于P2Y12受體晶體結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物的虛擬篩選和修飾合成[D]. 徐芳明.北京化工大學(xué) 2018
[3]基于構(gòu)效關(guān)系的8-氮雜嘌呤核苷衍生物的設(shè)計(jì)與合成研究[D]. 陸成虎.北京化工大學(xué) 2017
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[5]9-取代-6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 何琦文.北京化工大學(xué) 2012
[6]9-位含2-丙基-1，3-二酯支鏈的2-烷硫基腺嘌呤無環(huán)核苷衍生物的合成[D]. 王馨悅.北京化工大學(xué) 2011
[7]N6-烷基-2-烷氧基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[D]. 吳兆軍.北京化工大學(xué) 2011



本文編號：3356317