癌癥是一種極具侵略性的疾病,表現(xiàn)為不受控制的細胞生長和細胞分裂,因此其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。癌癥的早期診斷和治療可以延長90%以上癌癥患者的生存期,是癌癥治療的關鍵。傳統(tǒng)化學療法目前是臨床上治療癌癥的主要手段,但其對正常組織的毒副作用以及不可避免的耐藥性,嚴重地制約了它的發(fā)展。熒光診療試劑通過結合靶向癌細胞的抗癌藥物和熒光分子,可同時實現(xiàn)對癌癥的熒光診斷與靶向治療。癌癥標志物,尤其是癌癥標志酶,具有高度的特異性,是癌癥治療的高效靶點。因此本論文針對癌癥標志酶,設計合成熒光診療試劑用于癌癥的熒光診斷與精準治療。本論文合成了一例氨肽酶N（APN）激活的熒光診療試劑NBFMel。該試劑通過柔性鏈己二胺連接了近紅外（NIR）熒光團尼羅藍與APN響應的美法侖前藥對-氟苯丙氨酰-L-美法侖（J1）。NBFMel由于分子內的PET效應,本身沒有熒光,并表現(xiàn)出低毒性;一旦被APN激活,可產(chǎn)生NIR熒光用于癌癥的熒光診斷,同時釋放出的抗癌藥美法侖可殺死癌細胞。由于NBFMel選擇性靶向于癌細胞,因此對APN陽性癌細胞表現(xiàn)出顯著的細胞毒性。更重要的是,NBFMel能有效地治愈B16/BL6腫瘤模型,... 

【文章來源】：大連理工大學遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 緒論
    1.1 熒光成像在癌癥治療中的應用
    1.3 傳統(tǒng)非靶向治療的弊端
    1.4 尼羅藍類似物在癌癥診療試劑中的應用
    1.5 靶向熒光診療試劑的優(yōu)勢與構成
    1.6 靶向熒光診療試劑的設計
        1.6.1 細胞巰基可活化的熒光診療試劑
        1.6.2 過氧化氫激活的熒光診療試劑
        1.6.3 酸性pH激活的熒光診療試劑
        1.6.4 缺氧激活的熒光診療試劑
        1.6.5 基于酶促切割的熒光診療試劑
        1.6.6 光活化的熒光診療試劑
    1.7 癌癥標志酶
    1.8 論文選題背景、意義和主要內容
2 基于氨肽酶N激活的熒光診斷治療試劑
    2.1 背景介紹
    2.2 設計思路與目的
        2.2.1 分子設計與合成路線
        2.2.2 目的與意義
    2.3 實驗部分
        2.3.1 儀器與試劑
        2.3.2 染料分子及中間體的合成
        2.3.3 細胞孵育和成像
        2.3.4 流式細胞術實驗
        2.3.5 細胞毒性實驗
        2.3.6 細胞凋亡實驗
        2.3.7 活體熒光成像
        2.3.8 小鼠腫瘤模型治療實驗
    2.4 結果和討論
        2.4.1 NBFMel對 APN的響應光譜
        2.4.2 熒光與水解發(fā)生的機制模擬
        2.4.3 細胞攝取與成像
        2.4.4 體外細胞毒性評估
        2.4.5 腫瘤診斷和體內化療評估
    2.5 本章小結
3 基于表皮生長因子受體(EGFR)靶向光動力熒光診療試劑
    3.1 背景介紹
    3.2 設計思路與目的
        3.2.1 分子設計與合成路線
        3.2.2 目的與意義
    3.3 實驗部分
        3.3.1 儀器與試劑
        3.3.2 NBSNe及中間體的合成
        3.3.3 細胞孵育和成像
        3.3.4 細胞攝取實驗
        3.3.5 細胞內活性氧檢測
        3.3.6 細胞毒性實驗
        3.3.7 細胞內超氧陰離子自由基檢測
        3.3.8 細胞內羥自由基檢測
        3.3.9 活死細胞染色
        3.3.10 細胞凋亡實驗
        3.3.11 細胞遷移實驗
        3.3.12 細胞侵襲實驗
        3.3.13 活體熒光成像
        3.3.14 小鼠腫瘤模型治療實驗
        3.3.15 免疫熒光成像
        3.3.16 體內生物安全性評價
    3.4 結果和討論
        3.4.1 NBSNe光物理性質
        3.4.2 細胞攝取與毒性測試
        3.4.3 胞內活性氧檢測與毒性評估
        3.4.4 NBSNe與不同表型EGFR模型對接
        3.4.5 NBSNe逆轉EGFR-TKI治療抗性
        3.4.6 NBSNe活體腫瘤成像以及療效和安全性評估
    3.5 本章小結
結論
參考文獻
附錄
攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況
致謝



本文編號：3330010